欧美养猪业抗生素使用现状分析

黎先伟 译

一、饲料中使用抗生素需出具兽医的处方？

畜牧业中抗生素的滥用问题引起了FDA( 美国食品及药物管理局) 的高度重视，墨西哥卷饼速食店（Chipotle）对FDA 此举十分看好。但Chipotle 也表示，相关机构和农业部门还需要做很多工作。Chipotle 公司认为此自愿性质的计划（减少对动物使用抗生素）是FDA 做出的良好开始，但它认为，限制农业中抗生素的滥用仍需进一步干预。

“我们很高兴看到，FDA 终于关注到了农场动物抗生素的滥用问题，并且FDA 还对此采取了行动”，Chipotle 的创始人、董事长兼联合首席执行官Steve Ells说，“特别是现在抗生素用于预防疾病仍然是合法的，而且养猪户遵守这项计划与否完全出于自愿原则。可见，这项计划离最终目标还有很大的一段差距。虽然FDA 在推动改革上有很好的方案，但还是希望他们密切监控进展情况，因为养猪户在任何时候都有可能停止使用抗生素，但几乎没有人会自行选择这样做——这必须要有规范。”

FDA 的提案是“建议”（不是“要求”）鸡肉、牛肉和猪肉生产商减少抗菌促生长剂的使用量，但允许用于治疗、预防和控制疾病的抗生素使用。根据该计划，饲料中使用抗生素需要出具兽医的处方。FDA 表示希望该提案能减缓抗生素的滥用问题。此前，抗生素的滥用导致了人对抗生素产生耐药性。

“我们餐厅提供的肉全部来源于人道方式饲养出来的动物，没有使用任何抗生素，因为我们相信，动物应该受到良好的照顾，而不是靠化学药品。”Ells 说，“那些自愿性准则似乎不太可能改变农户依赖抗生素（‘毒品’）的做法。这项提案是FDA 走出的关键的第一步，但还需要更加强有力的措施，才会有根本意义上的变化。”在Chipotle，抗生素只允许用于治疗患病的动物，但此后，这些动物将从供应餐肉中移除。Ells 说，“我们当然希望，畜牧行业遵循FDA 的提议，认识到我们的日常食物可以以对动物、环境和人类健康都友好的方式来获得。”

二、欧盟正极力限制第三代头孢菌素在兽药上的使用

发表在匈牙利《人与动物》杂志（Szmolka 等，2012）上的一片文章阐述了胸膜肺炎放线杆菌菌株耐药性的临床重要性。文中说到，大肠杆菌普遍存在各种生物体中，主要居住在肠道中，可引起临床感染。这种临床感染在猪身上主要表现为肠炎，可浸入血液中并造成大肠杆菌败血症，往往会造成仔猪的死亡。在人群中则表现为尿路感染、血液和伤口感染。对家禽、猪和牛体内的菌株进行筛选，发现这三者对庆大霉素（氨基糖甙类抗生素）都有耐药性。此外，将携带这种基因（庆大霉素耐药性基因）的菌株与人类菌株（携带此基因，同时携带其他的多抗性基因）进行比较。实验中，研究人员使用了在英国开发出的一种新型芯片技术系统。该系统能识别出引起耐药性的单个基因——DNA 位点（见表1）。

从表中看出，不同的物种中（家禽、猪、牛、人）氨苄青霉素（青霉素/β- 内酰胺抗生素）和庆大霉素共同作用，达到耐药作用，菌株的耐药性在68% ～ 92% 之间。

但当头孢菌素（头孢噻肟和头孢他啶）到达了重要的第三代时——第三代头孢菌素被广泛使用在人身上——牛体内的菌株表现出对头孢噻肟的耐药性，而在家禽和猪体内没有耐药性表现，人体内的头孢噻肟耐药性则为65%。动物对头孢他啶没有耐药性，人体耐药性为25%。其中，该文章的作者认为，目前，各大医院常常将庆大霉素和β- 内酰胺类抗生素合用，用于治疗人体严重的细菌感染，这种现象使得研究人员选择了对人体内相应的抗性基因展开研究，而不选择对动物大肠杆菌菌株展开研究。也就是说，研究最终目的是服务于人类疾病治疗，而不是在动物身上使用。而另一篇与此类似的文章关注的是瓦尼等人所著的胸膜肺炎放线杆菌对β 内酰胺类抗生素的易感性方面的报告（2012）[ 见表2]。

过去15 年中，胸膜肺炎放线杆菌对阿莫西林的耐药性已经升至80%。通常情况下，这种耐药性是由于该细菌产生的β- 内酰胺酶所起的作用，β- 内酰胺酶破坏了青霉素和β- 内酰胺的基本环状，并阻断了抗生素的作用。 欧盟最近对胸膜肺炎放线杆菌菌株做了调查。调查发现，耐药水平保持在5%（Felmingham,2009），由此看来，上述意大利的数据（胸膜肺炎放线杆菌对各种β- 内酰胺类抗生素的耐药性）是异常严重的。有趣的是，大部分的耐药性可以通过阿莫西林、β- 内酰胺酶和克拉维酸的组合作用相互抵消，这种组合作用可以防止抗生素的抑制作用。耐药水平大幅下降到10% 以下。第一代头孢菌素——头孢氨苄的耐药性也到达非常高的峰值（达50%），这出乎所有人的意料。第三代头孢菌素——头孢噻呋的耐药性也相当低（低于15%），这明确表明了，常见的头孢菌素和其他β- 内酰胺酶对胸膜肺炎放线杆菌能发挥作用——这也解释了上述两者受广泛使用的原因。

目前，欧盟正极力限制（甚至禁止）第三代头孢菌素在兽药上的使用。但上述数据表明，第三代头孢菌素在兽药上地位还是非常重要的，程度就好比胸膜肺炎放线杆菌对猪群所造成的致命程度。而且，相关数据还显示了此类产品（头孢氨苄）可带来的各种好处和临床重要性，如克拉酶酸（β- 内酰胺酶抑制剂）能使β- 内酰胺类抗生素保持作用。

根据匈牙利研究所得的数据表明，人体对第三代头孢菌素的耐药性主要是受人类药物的使用诱发出来的。但是，意大利的数据则证实，我们不能过分依赖抗生素的使用，而必须开始负责任地、理智地使用抗生素。

三、分析猪全价料中常用的几种预混药物

在全价饲料中往往会预混药物。因此，当饲料生产商从生产一类饲料转变到另一类饲料时，有可能会出现抗生素残留的问题。那么，何种程度的抗生素残留水平是可以接受的呢？我们是否能够知道这可能会造成怎样的影响呢？

根据近期荷兰经济部、农业部和创新部的意见，到2015 年农业中抗生素的使用量将减少60%，其中的一项措施可能是禁止在饲料内预混药物。此外，来自饲料抗生素残留的风险对其他所谓的非药物性饲料来说，也被认为是一种额外的威胁，因为它有可能诱发一些共生细菌产生耐药性，如大肠杆菌或肠球菌以及潜在的人畜共患菌，如弯曲杆菌，主要引起人类的食物中毒。

不过，作者认为不用过于担心少于3% 的抗生素残留所可能造成的任何风险，而值得注意的是一些可能涉及的潜在风险。因此，作者决定把重点放在标准的猪预混料中正常抗生素的水平。实验中的一个数据模型可用以评估小肠和结肠的肠内容物浓度（Burch, 2007），以及比较他们对猪群肠道内细菌最小抑菌浓度（MICs）的影响。

四、药敏试验模型

结肠内容物的浓度可从参考文献或使用基本模型来推导。25% 的结肠内容物或粪便浓度（CCC）评估为小肠内容物的浓度（SICC）。

一些抗生素对猪大肠杆菌（肠道共生菌）和结肠弯曲杆菌（人畜共患菌）有积极地抑制作用；而另一些抗生素则对大肠杆菌没有明显地抑制作用，如大环内酯类抗生素、泰乐菌素等。肠球菌的结果主要是粪肠球菌和屎肠球菌以及结肠弯曲杆菌。不过，在所有的动物品种中（包括猪、鸡和牛），仅有个别猪的报告结果中没有此两种肠菌属。

五、各类抗生素的比较

1. 四环素类抗生素（金霉素）。四环素是目前欧盟内的猪饲料中最常用的抗生素，主要用于预防控制呼吸系统疾病，同时也用于控制回肠炎。在2002 年，汉森和其他人员阐述了金霉素在粪便内的浓度。在英国，400 ppm 的金霉素是最常见肠内容物水平，而通过计算，结肠浓度的水平估计为56 μ g/g。

结肠内容物浓度含3% 的兽药残留可能会对非常少量的一部分大肠杆菌和结肠弯曲杆菌分离株有影响，但这应该对小肠内容物浓度并没有任何影响。金霉素可以在厌氧环境下起作用，如能在结肠中发现。当使用400ppm 的金霉素时，已有大量的耐药性试验观测到机体内金霉素（>70%）的水平超过临床分界点56 μ g/g。这个研究模型结果强调，治疗性使用金霉素远比饲料残留具有更严重的耐药性影响。

2.β- 内酰胺类抗生素（氨苄西林/ 阿莫西林）。在饲料中，我们经常会添加400 ppm 的阿莫西林以治疗猪链球菌所可能导致的脑膜炎和关节炎。阿莫西林一般从肠道内吸收（约30%），因此，潜在剩余的大量阿莫西林可以进入结肠内容物内。在这里我们并没有公布的精确数据可以使用，所有我们按照最坏的情况，所有剩下70% 的阿莫西林都用于计算之中。它也可能集中在结肠或厌氧的环境。

研究结果表明，结肠中，阿莫西林的浓度对一定数量的大肠杆菌和结肠弯曲菌的敏感菌株都有作用效果（这里假设药物通过小肠没有较大的结合或广泛的分解，如青霉素）。而且，小肠内药物有3% 的残留也可能会有轻微的影响。

3. 氨基糖苷类抗生素（新霉素/ 卡那霉素）。在饲料中，我们常添加220 ppm 的新霉素，以控制由大肠杆菌引起的断奶仔猪腹泻。这与马兰（2010）使用的卡那霉素的作用机制和耐药性的发展模式非常相似。新霉素在肠道内的吸收非常不充分（<10%），因此在研究模型中采用了90% 的计算数字。这里不考虑肠道内的任何分解或结合作用。新霉素在厌氧环境中不发挥作用，这使得小肠内容物浓度可能更具有代表性。

药物在小肠内容物浓度有3% 残留的情况下，对大肠杆菌没有预期的作用效果，但对结肠弯曲杆菌却具有相当显著的效果。然而，与其他的常用抗生素相比，其临床耐药性的发生机率相对较小。

4. 磺胺类抗生素（磺胺甲恶唑）。磺胺类抗生素很少单独在猪身上使用，而常会与甲氧苄氨嘧啶联合使用。

然而不幸的是，在马兰（2010）的报告中没有可供使用的联合MIC 数据。我们常会在饲料中使用250 ppm 的磺胺类抗生素，其在肠道内的吸收效率很好，可达到90%，因此理论上只有约10% 的药物会通过小肠进入结肠内。

药物在结肠和小肠内容物的浓度远低于大肠杆菌和结肠弯曲菌的MICs。因此我们认为，药物在3% 的残留情况下，对抗生素耐药性的选择没有影响。

5. 大环内酯类抗生素（红霉素/ 泰乐菌素）。在马兰（2010）的报告中，红霉素被作为大环内酯类家族的代表，其中包括广泛使用的泰乐菌素，主要用于治疗胞内劳森氏菌所引起的住增生性肠炎以及肺炎支原体所引起的流行性肺炎。从Karanikolova 和其他人(2010) 的报告中，最新肠道内容物浓度的数据可供使用，饲料中药物的包含率调整为100 ppm，则估计药物在结肠内容物的浓度水平有38.2 μ g/g，而在回肠（小肠末端）的浓度水平也有14.2 μ g/g。

3% 药物残留的回肠内容物浓度低于所记录的MICs水平。由于泰乐菌素在厌氧环境下才具有活性，因此结肠内容物浓度可能最具有代表性，但这似乎只对一些肠球菌和结肠弯曲菌的分离株有轻微的影响。（这同样是假设所有的药物浓度是可利用的，而且不会与内容物相结合。）作者认为，可溶性磺胺类抗生素通常与甲氧苄氨嘧啶联合使用不会对大肠杆菌和结肠弯曲菌产生影响。新霉素可能会对结肠弯曲菌分离株有影响，不过耐药性不是主要的问题，这表明药物的作用机制仅仅导致很低的耐药性。在欧盟的许多国家中，目前在饲料中是不允许使用新霉素。相比之下，金霉素的耐药性在大肠杆菌和结肠弯曲菌中十分普遍。与治疗性使用相比，3% 的药物残留可能对耐药性的选择仅有轻微的影响。根据模型数据显示，阿莫西林确实对大肠杆菌和结肠弯曲菌的耐药性选择有潜在的影响，因为它在结肠内富集。而其他β-内酰胺类抗生素，如青霉素G 在肠道内非常不稳定，会在结肠内降解，因此需要进一步的研究以制定更明确的数据。泰乐菌素在饲料中含有3% 的残留率将会表现较低的风险。

总而言之，我们可以推断一般3% 的药物残留，与欧盟食品安全局（EFSA）所批准的抗生素残留容忍极限类似，相比于常规治疗性使用抗生素，是不太可能导致主要耐药性的进一步发展。然而，这里有一种可能，即一些抗生素，如阿莫西林即使在较低浓度下，也可能会产生一定的影响。我们建议，在做出最后的结论和评价之前，需要开展进一步的工作以确定获得更精确的肠道浓度的数据。而且，我们可能需要对一些抗生素实行更严密的残留限制条件，即下调至1%，因为它们可能会与一些抗球虫药联合使用。