肿瘤治疗的几种新模式

　　【指示性摘要】未来10年肿瘤的治疗模式将发生变化，光遗传学治疗、时间治疗、机械治疗、神经治疗、微生物治疗、微型机器人治疗、适应性治疗和数字治疗等新的治疗模式将进入临床，它们可能成为最终战胜肿瘤的“特洛伊木马”，肿瘤治疗将更加个体、更加精准与更加智慧。

　　【关键词】肿瘤；治疗；精准医学

　　在过去半个多世纪里，肿瘤内科的治疗历经化学治疗时代、靶向治疗时代与免疫治疗时代。目前，化疗仍是多种肿瘤治疗的基石，寻找异构通道样疗效预测因子是其未来重点[1]。基因治疗在多年沉寂后进入快速发展阶段，仅仅在去年的3年里就有6个基因治疗药物应用于临床[2]。基因编辑通过精准操控细胞DNA序列以改变细胞命运和生物特性，尤其是CRISPR基因编辑能够增加正常内源性基因的表达，这将进一步提高基因治疗的范围和效果[3]。肿瘤细胞的生物特性因表观遗传改变而变化，肿瘤的表观遗传治疗将是实体瘤的重要治疗方法[4]。多个靶向表观遗传调节的药物已进入临床，表观遗传治疗联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的临床试验正在进行[5]。基于RNA干扰的基因治疗通过传送小干扰RNAs和沉默靶基因也可能成为肿瘤治疗的方法之一[6]。免疫细胞治疗能够给肿瘤患者带来确定的临床获益，这种“活治疗”不同于传统的药物治疗，它们可按照需要扩增并且持续临床获益达数年[7]。二代嵌合抗原受体 (chimericantigen receptor，CARs)T细胞治疗是遗传编辑CAR蛋白和T细胞，二代干细胞正作为“特洛伊木马”而提高药物传输和肿瘤治疗反应[8－9]。但令人惊讶的是，虽然目前有基因治疗、RNA干扰治疗和细胞治疗等众多模式，但因为肿瘤内异质性和肿瘤竞争性转移，肿瘤患者的整体生存时间似乎并没有延长，我们需要寻找新的肿瘤治疗模式。

　　1 光遗传学治疗

　　自2005年首先报道用光照射视蛋白精准控制神经活性以来，光遗传学在肿瘤治疗中的应用初见端倪[10]。远距离非侵入靶向和控制肿瘤进展是治疗肿瘤的理想方法，而调节生物过程的外部方法离不开遗传工程，光遗传学技术则结合光和遗传工程控制生物组织中细胞的功能，上转换纳米颗粒能够吸收穿透脑组织的近红外光并转换为可见光激活大脑区域的神经元，从而克服了可见光不能穿透深部脑组织的局限，实现了非侵入控制目的基因和操纵神经元活动。

　　除了光遗传学外，远距离控制细胞功能的方法还有机械遗传学和电磁遗传学，这些外部刺激能够控制多个细胞通路调节离子通道、蛋白表达和神经信号[11]。光控遗传工程CARsT细胞也用于精准的肿瘤免疫治疗[12]。未来10年将通过光刺激改变肿瘤细胞生物学行为，肿瘤光遗传学治疗前途光明。

　　2 时间治疗

　　生物节奏控制着人体生理、代谢功能，24小时生物节奏紊乱增加了肿瘤发生风险。生物钟紊乱已经成为人类肿瘤的特征之一，它通过影响人体的代谢、免疫和衰老促进肿瘤发生、发展。晚期或侵袭性肿瘤的关键生物钟基因或蛋白表达下降，其机制可能是生物钟与细胞分化密切相关。最新证据显示[13]，生物钟控制的代谢直接构成了肿瘤的代谢特征，甚至肿瘤干性和分化的代谢“开关”由生物钟控制；同时，生物钟也通过影响人体肠道微生物群而促进肿瘤发生[14]，重设生物钟基因的时间治疗是新的肿瘤治疗模式。

　　选择性酪蛋白激酶(casein kinase，CK)是控制生物钟的关键激酶，靶向Ck1δ和CK2的抑制剂是潜在的肿瘤时间治疗药物。核激素受体Rev－erbα也是重要的生物钟蛋白，其激动剂诱导肿瘤细胞死亡。生物钟基因抑制剂和调节剂将重设生物钟，使紊乱的生物钟恢复正常。

　　3 机械治疗

　　肿瘤的物理特性影响肿瘤进展和治疗抵抗，也是肿瘤的标志性特征之一，包括固体应力升高、间质液体压力上升、组织硬度改变和微结构异常，这些物理特性正转化为为肿瘤的机械治疗，即降低肿瘤基质硬度和提高肿瘤细胞硬度的靶向基质硬度治疗[15]。肿瘤硬度表现为基质硬度增高和肿瘤细胞硬度降低，驱动肿瘤硬度改变的因素包括肿瘤相关成纤维细胞(cancer－associated fibroblasts，CAFs)及转化生长因子β和基质交联，它们都是肿瘤机械治疗的靶标。CAFs是肿瘤微环境的主要组成成分，与肿瘤细胞释放的转化生长因子β共同构建了肿瘤的组织结构和物理特性，促进了肿瘤进展，靶向CAFs也是肿瘤机械治疗的重要内容[16－17]。另外，靶向组织硬度的治疗能够恢复正常的肿瘤硬度，从而提高抗血管生成治疗的效果[18]。

　　4 神经治疗

　　神经系统在肿瘤的发生发展中发挥关键作用，反之肿瘤和肿瘤治疗也能改变神经系统的形成和功能，肿瘤神经学致力于研究肿瘤－神经系统的相互作用[19]。神经祖细胞透过血脑屏障迁移至血管侵入肿瘤中并形成神经元，后者促进肿瘤生长。另一方面，肿瘤细胞也分泌一些分子促进周围神经轴突发生并盘绕着肿瘤，通过肿瘤新生血管提供氧气和营养[20]。一旦轴突发生，肿瘤细胞则沿着神经播散。神经也是肿瘤微环境的重要组成部分，控制神经纤维和神经信号将成为新的肿瘤治疗策略。多个靶向神经纤维的临床前研究正在开展，靶向神经治疗将和抗血管生成治疗一样成为肿瘤治疗的主要方法[21]。前列腺癌患者去神经治疗能够抑制肿瘤生长。

　　5 微生物治疗

　　现代人类微生物群存在于宿主上皮屏障，由共生细菌和其它微生物组成，它们产生的小分子和代谢物影响肿瘤发生、发展和治疗反应。微生物群可影响肿瘤疗效，它既能调节药物代谢而实现个体化治疗，又影响T细胞增加患者对免疫治疗的反应[22]。精准医学的发展也要求在基因组的基础上整合微生物组学，而微生物组学的分析则提供了微生物群的构成和功能信息，这有助于临床医生的治疗决策。基因编辑活微海藻能够到达缺氧肿瘤区域增加局部氧水平，从而提高乏氧肿瘤敏感性和放疗疗效[23]。粪便微生物群移植通过重构肠道微生物群已经用于肿瘤临床治疗，它可提高免疫治疗抵抗黑色素瘤患者的反应。EREZNBARUCH等[24]开展的一项I期临床研究显示，10例抗PD－1治疗抵抗的黑色素瘤患者接受粪便微生物群移植，1例完全缓解，2例部分缓解，这3例有效患者的肠道固有层和肿瘤微环境中均有免疫细胞浸润。

　　6 微型机器人治疗

　　微型机器人大小约几毫米到几微米，由纳米颗粒或分子物质构成，它们通过自给的动力在人体中靶向并清除肿瘤。遗传工程微型机器人的组织渗透性和肿瘤靶向进一步提高了肿瘤的精准治疗，微型机器人蜂群呈现从自我组织到自主运动的集体行为，未来将成为清除肿瘤的“蚁人”[25]。纳米医学为基础的微型机器人可靶向肿瘤－免疫环的每一步并增加免疫治疗的获益患者，同时减少免疫治疗相关不良反应。SHARONMSAGNELLA等[26]构建的携带细胞毒性药物并靶向肿瘤的纳米细胞极化M1型巨噬细胞同时激活NK细胞，后者产生Th1细胞因子促进抗肿瘤免疫反应，随后树突状细胞成熟和抗原呈递产生肿瘤特异性CD8＋T细胞直接导致肿瘤消退。这种细胞毒性传送和抗肿瘤免疫反应的联合产生了新的肿瘤细胞免疫治疗方法。实体瘤的分子检测使肿瘤的精准治疗成为可能，而微型机器人因微侵入和精准控制则实现肿瘤的精微治疗。

　　7 适应性治疗

　　肿瘤是进化的产物，然而人类进化似乎跟不上肿瘤进化。人类肿瘤与机体一起死亡前仅能进化几十年，而犬传染性性病瘤与犬共同进化至少6000年，并似乎呈现中性进化，这为研究人类肿瘤的适应性治疗提供了线索[27]。

　　靶向肿瘤进化的适应性治疗是通过选择适应促进人体与肿瘤作为整体共同进化，从而实现“适应”和“共生”的治疗目的，包括改变进化游戏、促进克隆竞争、免疫阻断进化和靶向进化基因等。数学模型能够描述肿瘤的进化动力学并预测治疗反应。GATENBY RA等[28]认为治疗抵抗肿瘤细胞群遵循达尔文进化过程，数学模型显示二次最大耐受剂量只能增加抵抗肿瘤细胞数，而低剂量的适应性治疗可能延长抵抗肿瘤细胞的控制时间。适应肿瘤似乎较消灭和控制肿瘤更有潜力。

　　8 数字治疗

　　数字治疗是数字健康的重要组成部分，它是应用数字技术预防、控制和治疗疾病。模拟现实通过在线治疗帮助人们采取健康行为、智能机器人和智能药物提高患者的治疗依从性，这些技术正在改变现有的医学模式。一种追踪胃肠道活动的电子传感器只有沙粒大小，它们实时监控和报告患者的服药情况。智能机器人Mabu的主要任务是督促人们按时服药，它也应用人工智能和心理模拟与个体谈话、沟通并实施治疗方案[29]。移动手机通过网络提供了远程医疗和便携式传感器技术这样的技术平台，使手持设备就能够获得影像资料和实验室数据。现在已有多个医学自拍平台可几乎追踪人体各个生理系统的变化。除了传感器和远程医学，智能手机进行医学影像的自拍和分析也正迅速发展[30]。数字医学在过去的10年里逐渐发展成熟，但仍需随机对照临床试验的验证。未来10年，数字治疗也将成为肿瘤治疗的主要模式之一，肿瘤学进入身心医学的新时代[31]。

　　9 未来方向

　　光遗传学治疗、时间治疗、机械治疗、神经治疗、微生物治疗、微型机器人治疗、适应性治疗和数字治疗等新的治疗模式将进入临床，它们也正改变着目前的肿瘤治疗模式。肿瘤是系统性疾病，个体患者肿瘤组织的分子图谱就是理解肿瘤的“罗塞塔石碑”，也是实现个体化医疗的基础[32]。类器官技术能够准确地构建起原组织的体外生理系统，而计算机模型整合基因组学等生物数据，这为肿瘤精准治疗提供了实验和理论模型，临床医生根据这些模型提供的肿瘤分子图谱实时了解每位患者肿瘤的基因变化并选择个体化治疗方案从而使肿瘤的治疗更加精准[33－35]。人工智能正在影响肿瘤治疗，它们分析患者来源健康数据正帮助临床医生进行治疗决策[36]。我们正经历肿瘤研究的新时代，风险筛查、靶向和免疫治疗、大数据、计算机方法以及肿瘤生物学新知识等推动了肿瘤的个体化治疗[37－38]，未来的肿瘤治疗将更加个体、更加精准和更加智慧。

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　　作者：张百红，岳红云