基于遗传算法的药物疗效评价模型研究

心脑血管疾病是全球威胁人类健康的重大疾病，其发病和死因一半以上与高血压有关，同时居民脑卒中和冠心病发病最重要的危险因素也是高血压，所以控制高血压是防治心脑血管病、脑卒中和冠心病的关键。《中国高血压防治指南》指出，患者有效地控制血压可以减少心脑血管及其他并发症的发生，从而提高生存质量。医学研究表明：对高血压进行早期预防和早期稳定的治疗及健康的生活方式，可使75%的高血压及并发症得到预防和控制。Wilbert S.Aronow[1]对治疗老年人高血压情况进行研究，发现抗高血压药物治疗能有效降低心血管、脑卒中死亡率；Huan M.Nguyen、Karlene Ma[4]等人在研究治疗成人严重高血压中发现，氯维地平能有效控制术期的血压，且副作用很小。目前高血压病人的知晓率、控制率和治疗率一直处于较低的水平，本文从提高高血压患者的控制率方面，构建高血压药物疗效评价模型，发现持续用药与血压的关系，为医生开药、病人持续用药提供指导，增强病人的可持续用药程度，从而提高患者的控制率和治疗率，提高患者的生活水平。

2 高血压水平定义(Definition of hypertension)

对高血压的定义，国内外的标准稍有不同，本文的研究采用文献[3]中对高血压水平的定义，即在不使用降压药物的情况下，非同日3次测量，收缩压SBP≥140mmHg和(或)舒张压DBP≥90mmHg；患者有既往高血压史，而目前正在使用降压药物的，即使当前的血压值低于140/90mmHg，也判定为患有高血压。如果收缩压SBP≥140mmHg，舒张压DBP<90mmHg可以判定为单纯的收缩期高血压。收缩压升高比舒张压升高给人带来的影响更大，因此本文主要是研究收缩压与用药时间的关系，其值与相应关系的描述如表1所示。

表1 收缩压值与状态对应关系

Tab.1 The relation between the value of SBP and state

状态 收缩压

轻度高血压(bpl) 90—129 mmHg

中度高血压(bpm) 130—159 mmHg

高血压(bph) ≥160 mmHg

3 模型构建(Model constructing)

本文的研究数据来源于山西省某医院，通过对数据清洗、筛选，研究发现患者的收缩压值与服药时间近似服从β分布。由于β分布根据参数的不同可呈现出多种不同的形状，有很好地适应性，因此选择此模型对收缩压和服药时间进行研究。

3.1 β分布函数

在概率论与数理统计中，β分布是指定义在(0,1)区间的连续分布，里面包含两个参数(a>0,b>0)。β分布的密度函数为：

(1)

此处，f(x)代表收缩压值，代表持续用药时间，由于β分布的定义域限制，根据Jim Warren等人在文献[2]中的研究，现将本文中的用药时间转换为药物所占比例(Medication Possession Ratio,MPR)。

3.2 计算MPR值

MPR描述的是患者持续用药时间占所评估时间(Evaluation Period,EP)的比例，此处研究的评估时间是一年，它的值可以反映患者的药物坚持程度。根据Thusitha Mabotuwana、Jim Warren等人在文献中所提出的方法，其时间关系如图1所示。

图1 MPR计算的时间关系图

Fig.1 Time relation diagram for MPR calculation

间隔1是指患者从服用处方1结束到开始服用处方2的一段间隔期。患者在间隔1内没有药物供给。MPR的具体计算如式(2)所示。

(2)

4 数据处理(Data processing)

4.1 数据模糊化

由于医疗数据内在的数据复杂性，通常用户查询请求中具有模糊性或不确定性，许多研究工作处理语义数据中的不确定性和模糊检索，引入了模糊描述逻辑。模糊模型利用IF-THNE形式的规则来描述系统，使模糊系统能够解决传统的数学方法不适宜的一些问题，模糊系统的输入和输出都是模糊量，但是在实际的工程应用中，测量资料几乎都是精确量，如速度、位置等。将精确量输入模糊系统，需要首先将其模糊化，具体过程如下：

①测量：测量输入变量的值。

②变换：将测量值进行尺度变换，使其转换到各自的论域范围。

③模糊化：将已经变换到论域范围的输入量进行模糊处理，使原先精确的输入量变成模糊量，并用相应的模糊集合来表示。

本文研究的是SBP与MPR之间的关系，根据前面的模型得出的数据值应该符合SBP的取值范围，因此，本文需要对数据进行尺度变换，将模型得出的数据值通过模糊化为SBP值所符合的范围，即是转换为第一部分所列出的范围。数据模糊化过程中用到的三个规则如下：

bph=u1/Maxu1*70+160 (3)

bpm=u2/Maxu2*30+130 (4)

bpa=u3/Maxu3*40+90 (5)

其中，ui/Max(ui)表示属于该规则的隶属度。通过式(3)—式(5)将相应的精确值模糊化为对应的规则区间。

4.2 数据去模糊化

本文的最终目的是确定三个范围的SBP与MPR的关系，根据我们得到的模型，每一个MPR值对应于三个属于不同范围的SBP值，也就是有三条不同的曲线。因此需要根据不同范围的SBP值所占的权重对数据进行去模糊化处理，本文中我们用到的数据去模糊化模型为TSK模型[5]。

在TSK模型中，每个规则的输出是输入变量加一个常数项的线性组合，它最终得到一个清晰量。最终的输出是每个规则输出的加权平均，如式(6)所示：

(6)

其中，u为模糊规则数，Wi为相应规则的隶属度。对数据进行去模糊化后，利用得到的期望值与实际值之间的误差对模型进行评估。下面我们将选择算法对模型的参数进行训练，确定最佳模型作为SBP的评价模型。

5 基于遗传算法的参数优化设计(Parameter

optimization design based on genetic algorithm)

5.1 遗传算法

对于复杂问题或缺乏先验知识的问题，传统的基于专家经验的建模方法难以实现，而遗传算法具有很强的全局搜索能力，因此，本文提出了将遗传算法用于模糊建模。遗传算法有其强大的全局搜索能力，能够同时处理群体中的多个个体，也即对搜索空间中的多个解进行评估，减少了陷入局部最优解的风险，遗传算法利用进化过程获得的信息自行组织搜索时，适应度大的个体具有较高的生存概率，并获得更适应环境的基因结构。本文主要通过遗传算法对上述模型进行参数优化，找出问题的最优解，确定最佳模型。

5.2 参数评估

本文所提出的参数优化算法的思想是将模型参数作为优化对象，通过遗传算法迭代并使用适应值评价函数对求解性能进行评价，通过交叉、变异不断进行解的优化。

评价最终模型的标准，通常根据预测数据与原始数据之间的误差来判断。均方根误差又叫标准误差，它是观测值与真值偏差的平方和观测次数n比值的平方根。在实验中，观测次数n总是有限的，真值只能用最佳值来代替，标准误差对一组观测中的特大或特小误差反应非常敏感，所以，标准误差能很好地反映出测量的准确度。因此，本实验选择则标准误差最为评估标准，其计算公式如式(7)所示：

(7)

6 实验结果与分析(Experimental results and

analysis)

为验证本文提出的参数优化算法的有效性，在MATLAB7.0平台下进行算法实现，利用遗传算法求解该问题的最优参数，通过交叉验证比较在不同参数下遗传算法的性能，并与在线性拟合条件下对参数的求解性能进行比较。

6.1 参数优化算法仿真

在对本文提出的参数优化算法的仿真过程中，参数a1、b1、a2、b2、a3、b3为优化的对象，其参数初始种群范围如表2所示。算法的最大迭代次数，设为100。

表2 参数初始种群取值范围

Tab.2 The range of initial population of parameters

参数 取值范围

a1 [0.5,1.5]

b1 [3.5,10.5]

a2 [4,12]

b2 [3,9]

a3 [0.5,1.5]

b3 [1.5,4.5]

根据山西省某医院提供的高血压数据，经过数据清洗、整理得到部分的数据用于本实验。将数据分成10组，采用交叉验证的方法，经过反复的训练、测试。对得到不同参数下的模型，计算其均方误差，从而确定最终的评价模型。参数优化过程中，部分组所得到的平均误差及准确率如表3所示。

表3 4组模型对应的平均误差

Tab.3 The average error corresponding to the

four sets of models

名称 第1组 第4组 第7组 第9组

平均误差 5.1138 5.2516 5.5095 4.9125

准确率 85.2% 83.8% 82.4% 86.7%

表3列出了不同的模型对应的平均误差值，通过比较我们发现第9组所确定的模型所得到的误差值最小，准确度最高；同样将数据进行线性拟合，其平均误差为5.7447，准确率为77.9%。因此我们将第9组对应的模型作为我们的最佳评价模型，相应的模型图2所示。

图2 第9组模型图

Fig.2 Model diagram of the ninth group

6.2 结果分析说明

由图2的描述可以看出，总体来讲，患者用药一段时间后能够显著降低血压水平，但对于中度高血压患者来说，可能由于初期药物的不合理性或者患者体质的影响等因素，会导致血压的暂时升高，这部分患者在药物选择过程中还有待进一步研究。对于大部分高血压患者来说，如果坚持服药，能使血压维持在较低的水平，从而为高血压患者坚持用药提供了理论依据。

7 结论(Conclusion)

通过对持续吃药时间和血压值的研究，建立二者之间的评价模型。本文的研究工作从一定程度上能够增强病人的可持续用药程度，从而提高高血压疾病的治疗效果，提升患者及其家人的幸福感。可以考虑将本文的研究方法用于其他疾病的研究。

参考文献(References)

[1] Wilbert S.Aronow.Treating hypertension and prehypertension in older people:When,whom and how[J].Maturitas,2015,80(1):31-36.

[2] Thusitha Mabotuwana,Jim Warren.ChronoMedIt——A computational quality audit framework for better management of patients with chronic conditions[J]. Journal of Biomedical Informatics,2010,43(1):144-158.

[3] 刘力生,王文,姚崇华.中国高血压防治指南(2010年基层版)[J].中华高血压杂志,2011,18(1):11-18.

[4] Huan M.Nguyen,et al.Clevidipine for the Treatment of Severe Hyper-tension in Adults[J].Clinical Therape-utics,2010,32(1):11-23.

[5] Tak-chung Fu.A review on time series data mining[J].Engineering Applications of Artificial Intelligence,2011,

24(1):164-181.

[6] Michel Burnier,et al.Measuring,Analyzing,and Managing Drug Adherence in Resistant Hypertension[J].Hypertension,

2013,62:218-225.

[7] M.Akhil jabbar,B.L Deekshatulua,Priti Chandra.Classification of Heart Disease Using K-Nearest Neighbor and Genetic Algorithm[J].Procedia Technology,2013,10:85-94.

作者简介：

曹小凤(1989-)，女，硕士，助教.研究领域：人工智能，数据挖掘.