线粒体能量代谢与疾病关联机制的研究进展?
2022-06-08
摘要：本文通过梳理近年来线粒体能量代谢障碍的相关文献，发现线粒体内部构象改变、活性氧自由基增多、线粒体的代谢紊乱是导致线粒体能量代谢障碍的主要病理基础，进而表现出多种临床线粒体疾病，且中医药在防治方面存在明显优势，由此推测线粒体能量代谢与临床线粒体疾病间的关联机制应做为中医临床干预此类疾病的突破口，为深入线粒体能量代谢机制的研究和中医临床防治线粒体疾病的诊疗提供参考。
关键词：线粒体；能量代谢；线粒体代谢；活性氧自由基；关联机制
中图分类号：R3292文献标志码：A文章编号：1007-2349（201.6）04-0061-02
线粒体病主要发生在高能量消耗的组织和器官，如心脏、骨骼肌、脑、胰腺等，主要有线粒体肌病和脑肌病、线粒体糖尿病、老年性痴呆、帕金森病等。而线粒体是细胞的动力工厂，在ATP的整个生成过程中，除糖酵解在细胞质中进行，其余的生物氧化过程均在线粒体发生。线粒体的能量代谢过程受多因素调控，线粒体的生成同样受某些关键因子的监管。若线粒体能量代谢失去监管，导致其功能和数目的异常，则会引起相关的线粒体能量代谢性疾病[1]。
1ATP生成过程病变导致能量代谢障碍
细胞呼吸是能量产生的主要方式，线粒体内膜是氧化偶联磷酸化的主要部位。线粒体糖尿病的发生主要为氧化磷酸化功能障碍，导致ATP产生不足，不能通过ATP依赖型K+通道机制兴奋胰岛B细胞，从而引起胰岛素分泌异常。此外，Hojlund等也在2型糖尿病患者肌肉组织中发现，ATP合酶β亚基有显著下降，进而提出ATP合成酶β亚基可作为糖尿病的生物标记物[2]。
线粒体呼吸链异常也会影响细胞的氧化呼吸，导致ATP代谢的异常。有研究发现补铁可提高大鼠心肌线粒体呼吸链功能及机体有氧工作能力[3]。而高原低氧可抑制大鼠胃肠线粒体呼吸链组分的酶活性，并在研究中指出该效应可能与低氧的直接作用和由此引起的氧化应激损伤有关[4]。而早期常压高氧治疗能通过保护线粒体结构和功能从而抑制缺血半影区的细胞凋亡，以促进大鼠脑外伤后的神经功能的恢复[5]。在人体中，心肌线粒体的主要功能是为心肌的收缩和舒张活动提供所需能量，这主要是由线粒体的呼吸功能完成的。但随年龄增长，线粒体通透性转换孔开放可能通过降低线粒体膜电位抑制线粒体呼吸功能，从而造成心功能减退[6]。在另一研究中指出，外源性硫化氢（H2S）明显改善急性缺血损伤心肌功能的机制，可能与降低线粒体脂质过氧化物水平，保护线粒体结构及功能有关[7]。
综上可知，氧化磷酸化功能异常、呼吸链异常等ATP的生成环节及相关酶学改变、mtDNA突变等ATP能量代谢的参与调控异常均能引起线粒体能量代谢障碍。针对其不同过程中的代谢障碍，对其研究有助于明确诊断疾病，改善心肌功能，促进神经损伤的修复，延缓衰老等。
2氧化应激所致的活性氧自由基（ROS）过饱和导致能量代谢障碍
氧化应激是引起线粒体功能障碍的主要原因，大量活性氧自由基造成线粒体膜脂质过氧化、蛋白质消化，损伤线粒体DNA、线粒体膜结构和电子传递链酶复合物，使氧化磷酸化减弱或不能进行，ATP产生迅速减少，触发进一步的线粒体损伤。在治疗上，大多数药物不能穿过其双层膜到达线粒体内部发挥作用，而MitoQ作为一种新型的有潜力的线粒体靶向抗氧化剂，有关其靶向作用机制和病理学作用仍有很多矛盾和不清楚的地方，需要做进一步的深入研究[8]，但亦有研究表明孕酮能保持线粒体活性均衡，降低ROS产量，可能有利于体外受精率和胚胎质量的提高[9]。此外，研究表明谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）可以消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物[10]，阻断活性氧自由基对机体的进一步损伤。如果细胞长期暴露在缺氧环境中，则会减少ROS，进而激活缺氧诱导因子（HIF-1），阻碍氧化磷酸化作用，使ATP合成降低从而导致细胞死亡[11]，因此提高心肌细胞线粒体的氧化代谢水平对治疗心脏衰竭有广阔的前景[12]。研究报道，选择性线粒体分裂抑制剂，如Mdivi-1能有效抑制大鼠急性脊髓损伤（Asci）后线粒体分裂和线粒体膜电位（MMP）降低，增加线粒体中ATP的合成，从而保护了线粒体功能[13]。
总之，氧化应激是改善损伤后线粒体的治疗难点，其研究尚不够深入，且无特效药物。
3中医药干预线粒体疾病的优势
酶学的改变可直接影响能量的生成，研究表明高良姜素能明显提高缺血性脑卒中大鼠脑线粒体Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，缓解缺血脑细胞的能量代谢障碍，这可能是其发挥脑缺血保护作用的可能机制之一[14]。重症肌无力可累及到心肌，葛根复方可通过促进线粒体ATPase活性的恢复治疗重症肌无力心肌病变[15]。
线粒体是除核以外唯一含有DNA的细胞器，虽然只有编码线粒体蛋白质组的10%，但其编码的蛋白是组成呼吸链酶复合体的重要组成部分。中医药中高剂量的党参水提物能通过某种机制减缓或阻止线粒体结构的异常改变，改善或维持其正常功能的执行，起到延缓衰老的作用[16]。中成药益寿丸有防御模型小鼠脑mtDNA缺失突变的作用，益寿丸在调节能量代谢方面也具有一定改善作用[17]。而另一项研究表明肾气丸和维生素E均能降低D-半乳糖致老化大鼠内耳组织mtDNA 4834bp的缺失率[18]。
在应对氧化应激所致的活性氧自由基（ROS）过饱和方面，中医药则表现出较明显的优势，如左归丸可能通过修复线粒体呼吸链酶复合物Ⅳ（COX）的活性水平，改善线粒体功能，减少ROS的生成，从而起到对慢性缺血的保护作用[19]。而四逆汤能提高GSH-px活性，具有显著抗氧化应激的作用，且外源性H2S可明显抑制急性缺血性心肌线粒体肿胀，提高线粒体总ATP酶、GSH-px活性，从而减轻急性心肌缺血的心肌损伤[20]。
综上，线粒体疾病治疗颇为棘手，而中医药已在临床显现一定的治疗优势，其相关研究有望成为线粒体疾病防治的突破点。 4展望
综上，线粒体作为真核细胞内可反复充电的蓄电池，其正常的能量代谢不容小视，在针对线粒体能量代谢性疾病的诊疗中是否可以从其能量代谢的调控机制入手，通过调控细胞生物呼吸和线粒体生成，进而调控线粒体的能量代谢，作为防治能量代谢性疾病的主要手段值得进一步探索研究。总结近些年的研究，在ATP调控机制上的研究日益突出，笔者认为随着线粒体能量代谢的蛋白组学、基因组学的深入研究，线粒体能量代谢的过程及其调控机制将会进一步阐明，会对线粒体能量代谢性疾病将提供有力的支持，从整体上调控线粒体的能量代谢，为此类疾病的诊疗将提供诊疗思路。
参考文献：
[1]Ariel R，etcMitochondrial ion transport pathways：Role in metabolic diseases[J]Biochimica et Biophysica Acta，2010，1.797：832–838
[2]Hojlund K，Wrzesinski K，Larsen PM，et alProteome analysis reveals phosphorylation of ATP synthase b-subunit in human skeletal muscle and proteins with potential roles in type 2 diabetes[J]J Biol Chem，2003，278（1.2）：10436-42
[3]李 洁，张 军补铁对运动性贫血大鼠心肌线粒体呼吸链功能的影响[J]西安体育学院学报，201.5（03）
[4]侯天德，曹旺杰，杜海迪，等低氧对大鼠胃肠组织线粒体呼吸链复合物的抑制效应[J]西北师范大学学报（自然科学版），201.4，50（6）：82-87
[5]朱岁军，刘晨早期常压高氧治疗对大鼠颅脑损伤后线粒体功能及细胞凋亡的影响[J]中华危重症医学杂志（电子版），201.5，08（01）：1.7-23
[6]赵淑琴，孙蒙，陈慧颖，等衰老大鼠心肌线粒体 PT 孔开放对线粒体呼吸功能的影响[J]中国老年学杂志，201.5，2（35）：404-406
[7]谢英花，张楠，马燕山，等硫氢化钠抑制离体大鼠急性心肌缺血损伤作用的线粒体机制[J]中国药理学与毒理学杂志，201.5，29（1）：27-32
[8]蒙萍，马慧萍，景临林，等线粒体靶向抗氧化剂 MitoQ 的研究进展[J]解放军医药杂志，201.4，26（1.2）：108-1.11
[9]范宇平，汤江静，卢慧，等孕酮趋化诱导人精子线粒体功能与 ROS 产生的关系[J]中华男科学杂志，201.3（10）：880-885
[10]王咏梅自由基与谷胱甘肽过氧化物酶[J]解放军药学学报，2005，21（5）：369-371
[11]Giancarlo Solaini，etcHypoxia and mitochondrial oxidative metabolism[J]Biochimica et Biophysica Acta，2010，1.79：1.1.71-1.1.77
[12]Natasha Fillmore，etcTargeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure[J]Biochimica et Biophysica Acta，201.3，1.833：857-865
[13]李刚，张明超，贾志强，等线粒体分裂抑制剂对大鼠急性脊髓损伤后线粒体形态与功能的影响[J]中国现代医学杂志，201.5，25（1）：1-6
[14]黄志英，孙文利，张晓旭，等高良姜素对缺血性脑卒中大鼠脑线粒体代谢相关酶的影响[J]世界中医药，201.5，10（3）：394-398
[15]文颖娟，杨俊超，王超葛根复方对重症肌无力实验大鼠心肌线粒体酶活性的影响[J]现代中医药，201.5 35（1）：65-67
[16]耿广琴，杨雅丽，李扬，等党参水提物对 D-半乳糖致衰老模型小鼠肝，肾线粒体呼吸链复合体 Ⅰ，Ⅳ 酶活性及线粒体结构的影响[J]中医研究，201.5，28（1）：67-70
[17]吴立蓉，黄张杰，黄兆胜益寿丸对衰老小鼠脑线粒体 DNA 缺失突变的影响[J]海峡药学，201.4，26（5）：21-23
[18]张婷，徐飞肾气丸和维生素 E 对 D-半乳糖致衰老大鼠内耳线粒体 DNA 缺失率的影响[J]听力学及言语疾病杂志，201.4，22（2）：1.65-1.68
[19]余敏，王勤鹰，顾勤，等左归丸对大鼠慢性脑缺血线粒体呼吸链酶复合物活性的影响[J]神经病学与神经康复学杂志，201.4，1.1（2）：52-55
[20]唐农，毛德文，李晏杰，等四逆汤对肾，脾，心阳虚大鼠线粒体 MDA/GSH-px的影响[J]广西中医药，201.3，36（3）：64-66
关键词：线粒体；能量代谢；线粒体代谢；活性氧自由基；关联机制
中图分类号：R3292文献标志码：A文章编号：1007-2349（201.6）04-0061-02
线粒体病主要发生在高能量消耗的组织和器官，如心脏、骨骼肌、脑、胰腺等，主要有线粒体肌病和脑肌病、线粒体糖尿病、老年性痴呆、帕金森病等。而线粒体是细胞的动力工厂，在ATP的整个生成过程中，除糖酵解在细胞质中进行，其余的生物氧化过程均在线粒体发生。线粒体的能量代谢过程受多因素调控，线粒体的生成同样受某些关键因子的监管。若线粒体能量代谢失去监管，导致其功能和数目的异常，则会引起相关的线粒体能量代谢性疾病[1]。
1ATP生成过程病变导致能量代谢障碍
细胞呼吸是能量产生的主要方式，线粒体内膜是氧化偶联磷酸化的主要部位。线粒体糖尿病的发生主要为氧化磷酸化功能障碍，导致ATP产生不足，不能通过ATP依赖型K+通道机制兴奋胰岛B细胞，从而引起胰岛素分泌异常。此外，Hojlund等也在2型糖尿病患者肌肉组织中发现，ATP合酶β亚基有显著下降，进而提出ATP合成酶β亚基可作为糖尿病的生物标记物[2]。
线粒体呼吸链异常也会影响细胞的氧化呼吸，导致ATP代谢的异常。有研究发现补铁可提高大鼠心肌线粒体呼吸链功能及机体有氧工作能力[3]。而高原低氧可抑制大鼠胃肠线粒体呼吸链组分的酶活性，并在研究中指出该效应可能与低氧的直接作用和由此引起的氧化应激损伤有关[4]。而早期常压高氧治疗能通过保护线粒体结构和功能从而抑制缺血半影区的细胞凋亡，以促进大鼠脑外伤后的神经功能的恢复[5]。在人体中，心肌线粒体的主要功能是为心肌的收缩和舒张活动提供所需能量，这主要是由线粒体的呼吸功能完成的。但随年龄增长，线粒体通透性转换孔开放可能通过降低线粒体膜电位抑制线粒体呼吸功能，从而造成心功能减退[6]。在另一研究中指出，外源性硫化氢（H2S）明显改善急性缺血损伤心肌功能的机制，可能与降低线粒体脂质过氧化物水平，保护线粒体结构及功能有关[7]。
综上可知，氧化磷酸化功能异常、呼吸链异常等ATP的生成环节及相关酶学改变、mtDNA突变等ATP能量代谢的参与调控异常均能引起线粒体能量代谢障碍。针对其不同过程中的代谢障碍，对其研究有助于明确诊断疾病，改善心肌功能，促进神经损伤的修复，延缓衰老等。
2氧化应激所致的活性氧自由基（ROS）过饱和导致能量代谢障碍
氧化应激是引起线粒体功能障碍的主要原因，大量活性氧自由基造成线粒体膜脂质过氧化、蛋白质消化，损伤线粒体DNA、线粒体膜结构和电子传递链酶复合物，使氧化磷酸化减弱或不能进行，ATP产生迅速减少，触发进一步的线粒体损伤。在治疗上，大多数药物不能穿过其双层膜到达线粒体内部发挥作用，而MitoQ作为一种新型的有潜力的线粒体靶向抗氧化剂，有关其靶向作用机制和病理学作用仍有很多矛盾和不清楚的地方，需要做进一步的深入研究[8]，但亦有研究表明孕酮能保持线粒体活性均衡，降低ROS产量，可能有利于体外受精率和胚胎质量的提高[9]。此外，研究表明谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）可以消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物[10]，阻断活性氧自由基对机体的进一步损伤。如果细胞长期暴露在缺氧环境中，则会减少ROS，进而激活缺氧诱导因子（HIF-1），阻碍氧化磷酸化作用，使ATP合成降低从而导致细胞死亡[11]，因此提高心肌细胞线粒体的氧化代谢水平对治疗心脏衰竭有广阔的前景[12]。研究报道，选择性线粒体分裂抑制剂，如Mdivi-1能有效抑制大鼠急性脊髓损伤（Asci）后线粒体分裂和线粒体膜电位（MMP）降低，增加线粒体中ATP的合成，从而保护了线粒体功能[13]。
总之，氧化应激是改善损伤后线粒体的治疗难点，其研究尚不够深入，且无特效药物。
3中医药干预线粒体疾病的优势
酶学的改变可直接影响能量的生成，研究表明高良姜素能明显提高缺血性脑卒中大鼠脑线粒体Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶活性，缓解缺血脑细胞的能量代谢障碍，这可能是其发挥脑缺血保护作用的可能机制之一[14]。重症肌无力可累及到心肌，葛根复方可通过促进线粒体ATPase活性的恢复治疗重症肌无力心肌病变[15]。
线粒体是除核以外唯一含有DNA的细胞器，虽然只有编码线粒体蛋白质组的10%，但其编码的蛋白是组成呼吸链酶复合体的重要组成部分。中医药中高剂量的党参水提物能通过某种机制减缓或阻止线粒体结构的异常改变，改善或维持其正常功能的执行，起到延缓衰老的作用[16]。中成药益寿丸有防御模型小鼠脑mtDNA缺失突变的作用，益寿丸在调节能量代谢方面也具有一定改善作用[17]。而另一项研究表明肾气丸和维生素E均能降低D-半乳糖致老化大鼠内耳组织mtDNA 4834bp的缺失率[18]。
在应对氧化应激所致的活性氧自由基（ROS）过饱和方面，中医药则表现出较明显的优势，如左归丸可能通过修复线粒体呼吸链酶复合物Ⅳ（COX）的活性水平，改善线粒体功能，减少ROS的生成，从而起到对慢性缺血的保护作用[19]。而四逆汤能提高GSH-px活性，具有显著抗氧化应激的作用，且外源性H2S可明显抑制急性缺血性心肌线粒体肿胀，提高线粒体总ATP酶、GSH-px活性，从而减轻急性心肌缺血的心肌损伤[20]。
综上，线粒体疾病治疗颇为棘手，而中医药已在临床显现一定的治疗优势，其相关研究有望成为线粒体疾病防治的突破点。 4展望
综上，线粒体作为真核细胞内可反复充电的蓄电池，其正常的能量代谢不容小视，在针对线粒体能量代谢性疾病的诊疗中是否可以从其能量代谢的调控机制入手，通过调控细胞生物呼吸和线粒体生成，进而调控线粒体的能量代谢，作为防治能量代谢性疾病的主要手段值得进一步探索研究。总结近些年的研究，在ATP调控机制上的研究日益突出，笔者认为随着线粒体能量代谢的蛋白组学、基因组学的深入研究，线粒体能量代谢的过程及其调控机制将会进一步阐明，会对线粒体能量代谢性疾病将提供有力的支持，从整体上调控线粒体的能量代谢，为此类疾病的诊疗将提供诊疗思路。
参考文献：
[1]Ariel R，etcMitochondrial ion transport pathways：Role in metabolic diseases[J]Biochimica et Biophysica Acta，2010，1.797：832–838
[2]Hojlund K，Wrzesinski K，Larsen PM，et alProteome analysis reveals phosphorylation of ATP synthase b-subunit in human skeletal muscle and proteins with potential roles in type 2 diabetes[J]J Biol Chem，2003，278（1.2）：10436-42
[3]李 洁，张 军补铁对运动性贫血大鼠心肌线粒体呼吸链功能的影响[J]西安体育学院学报，201.5（03）
[4]侯天德，曹旺杰，杜海迪，等低氧对大鼠胃肠组织线粒体呼吸链复合物的抑制效应[J]西北师范大学学报（自然科学版），201.4，50（6）：82-87
[5]朱岁军，刘晨早期常压高氧治疗对大鼠颅脑损伤后线粒体功能及细胞凋亡的影响[J]中华危重症医学杂志（电子版），201.5，08（01）：1.7-23
[6]赵淑琴，孙蒙，陈慧颖，等衰老大鼠心肌线粒体 PT 孔开放对线粒体呼吸功能的影响[J]中国老年学杂志，201.5，2（35）：404-406
[7]谢英花，张楠，马燕山，等硫氢化钠抑制离体大鼠急性心肌缺血损伤作用的线粒体机制[J]中国药理学与毒理学杂志，201.5，29（1）：27-32
[8]蒙萍，马慧萍，景临林，等线粒体靶向抗氧化剂 MitoQ 的研究进展[J]解放军医药杂志，201.4，26（1.2）：108-1.11
[9]范宇平，汤江静，卢慧，等孕酮趋化诱导人精子线粒体功能与 ROS 产生的关系[J]中华男科学杂志，201.3（10）：880-885
[10]王咏梅自由基与谷胱甘肽过氧化物酶[J]解放军药学学报，2005，21（5）：369-371
[11]Giancarlo Solaini，etcHypoxia and mitochondrial oxidative metabolism[J]Biochimica et Biophysica Acta，2010，1.79：1.1.71-1.1.77
[12]Natasha Fillmore，etcTargeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure[J]Biochimica et Biophysica Acta，201.3，1.833：857-865
[13]李刚，张明超，贾志强，等线粒体分裂抑制剂对大鼠急性脊髓损伤后线粒体形态与功能的影响[J]中国现代医学杂志，201.5，25（1）：1-6
[14]黄志英，孙文利，张晓旭，等高良姜素对缺血性脑卒中大鼠脑线粒体代谢相关酶的影响[J]世界中医药，201.5，10（3）：394-398
[15]文颖娟，杨俊超，王超葛根复方对重症肌无力实验大鼠心肌线粒体酶活性的影响[J]现代中医药，201.5 35（1）：65-67
[16]耿广琴，杨雅丽，李扬，等党参水提物对 D-半乳糖致衰老模型小鼠肝，肾线粒体呼吸链复合体 Ⅰ，Ⅳ 酶活性及线粒体结构的影响[J]中医研究，201.5，28（1）：67-70
[17]吴立蓉，黄张杰，黄兆胜益寿丸对衰老小鼠脑线粒体 DNA 缺失突变的影响[J]海峡药学，201.4，26（5）：21-23
[18]张婷，徐飞肾气丸和维生素 E 对 D-半乳糖致衰老大鼠内耳线粒体 DNA 缺失率的影响[J]听力学及言语疾病杂志，201.4，22（2）：1.65-1.68
[19]余敏，王勤鹰，顾勤，等左归丸对大鼠慢性脑缺血线粒体呼吸链酶复合物活性的影响[J]神经病学与神经康复学杂志，201.4，1.1（2）：52-55
[20]唐农，毛德文，李晏杰，等四逆汤对肾，脾，心阳虚大鼠线粒体 MDA/GSH-px的影响[J]广西中医药，201.3，36（3）：64-66