舒更葡糖钠的临床使用和不良反应

　　关键词 :     舒更葡糖钠;肌松剂:肌松拮抗;

　　舒更葡糖钠是一种新型氨基非去极化肌松药特异性拮抗剂[1]。该药可以快速、彻底逆转中度和深度肌松，为全身麻醉时安全使用肌松药物、减少肌松残余的发生提供可靠的保障。舒更葡糖钠于2005年首次报道在临床使用[2],最早于2008年7月在欧洲批准上市，目前已在包括美国和日本在内的79个国家注册上市。该药2017年4月在中国上市，目前在国内已逐渐应用于临床。本文结合近年来的文献报道，对舒更葡糖钠的药理机制、药代动力学特点及临床应用进行归纳总结，以期为麻醉医师提供该药的临床使用依据。

　　1、 舒更葡糖钠的药理机制和药代动力学特点

　　1.1 、药理机制

　　舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精类衍生物，由8个葡萄糖分子组成，具有亲脂性的核心和亲水性的外腔。1分子舒更葡糖钠能够特异性非共价结合1分子氨基甾体类非去极化肌松药[3]。主要结合阶段分两个步骤：(1)静脉注射舒更葡糖钠后药物立即分布在细胞外液中，包裹所有氨基甾体类非去极化肌松药；(2)神经肌肉接头周围组织内的肌松药浓度降低，与神经肌肉接头处产生浓度差，肌松药转移到周围组织并立即被舒更葡糖钠包裹。新形成的复合物非常稳定，不受酸碱状态和温度影响[4],复合物之间的稳定是依靠肌松药所带正电荷的季铵离子和舒更葡糖钠带负电荷侧链间的静电作用来形成的。而被高亲和性包裹的肌松药会立即失去活性，使血液和组织中肌松药的浓度迅速下降，神经肌肉接头功能恢复常态，从而起到拮抗肌松的作用。在甾体类神经肌肉阻滞剂中，舒更葡糖钠对肌松药的亲和力因聚合/解聚率的不同而不同，其中舒更葡糖钠与哌库溴铵的亲和力最强，罗库溴铵次之，然后是维库溴铵和潘库溴铵[5]。舒更葡糖钠以剂量依赖的形式拮抗氨基甾体类非去极化肌松药，因此可快速拮抗任何程度的肌松。但传统肌松拮抗剂新斯的明因其拮抗肌松作用的机制不同，对深肌松拮抗无效。

　　1.2 、药代动力学特点

　　舒更葡糖钠属于水溶性化合物，不与血浆蛋白结合，不经体内代谢，不易透过血脑屏障和胎盘，主要经肾脏代谢[6]。该药消除半衰期约为100 min, 血浆清除率84～138 mL/min, 48 h内约90%经肾脏排除，人种、性别和体质量不影响药物的清除。

　　2 、舒更葡糖钠的临床应用

　　2.1 、舒更葡糖钠在腔镜手术中的应用

　　腔镜手术作为微创方法，因其具有切口小、创伤小、恢复快、疼痛轻等优势目前已广泛应用于各种手术。但腔镜手术对麻醉的肌松程度提出了更高的要求，往往需要中深度肌松，中深度肌松意味着术中使用更大剂量的肌松药，易增加术后肌松残余的发生率，增加呼吸抑制、术后苏醒延迟、肺不张等不良反应的发生率[7,8]。新型肌松拮抗剂舒更葡糖钠的临床应用，可以明显减少中深度肌松带来的不良反应。目前国内舒更葡糖钠拮抗肌松的特异性作用在腔镜手术中应用较多。国内近期有研究发现，与新斯的明相比较，舒更葡糖钠作为腹腔镜直肠癌根治术患者的肌松拮抗剂，可缩短自主呼吸恢复时间、肌松恢复时间，同时对血流动力学的影响更小[9],这与徐高兵等[10]的研究结果一致，即舒更葡糖钠具有良好的逆转罗库溴铵肌松作用，且患者术中的血流动力学更为稳定，整体效果优于新斯的明。还有研究发现，在胸腹腔镜食管癌根治术患者中应用舒更葡糖钠，能更快地逆转罗库溴铵作用下的肌松作用，降低肌松残余发生率，促进患者术后胃肠运动的恢复，减少术后并发症的发生，改善术后肌松恢复质量[11]。

　　2.2 、舒更葡糖钠在神经监测手术中的应用

　　喉返神经损伤是甲状腺癌根治术的常见并发症，为避免神经损伤，在手术过程中，外科医师会使用术中神经监测(IONM)以避免神经损伤，但肌松药是影响IONM的重要因素。有研究发现，在使用IONM进行喉返神经监测时，提前应用舒更葡糖钠拮抗肌松药罗库溴铵可快速恢复喉返神经监测信号[12]。这为术中需行神经监测的全身麻醉患者提供了迅速、安全且有效的方法。但也有文献发现，在使用舒更葡糖钠作为肌松拮抗剂后，术中患者的脑电双频指数监测(BIS)值会增加[13]。因此在监测神经信号时，我们仍需要进行术中麻醉的维持，以保证患者术中安全和手术的有效进行。

　　2.3、 舒更葡糖钠在特殊患者手术中的临床应用

　　2.3.1 、困难气道患者

　　困难气道是指经过专业训练的具有5年以上临床麻醉经验的麻醉科医师在面罩通气或气管插管时遇到困难，或两者兼有的一种临床情况[14],研究发现90%的困难气道在术前都是可以评估的，但在临床工作中，无法评估的困难气道则成为麻醉医师的临床难题。由于舒更葡糖钠具有快速逆转深度肌松的作用，因此在困难气道尤其是既不能插管又不能通气的患者处理中，联合应用罗库溴铵和舒更葡糖钠可为此类情况的处理和保障患者的生命安全争取宝贵时间。有研究发现，在给予1.2 mg/kg罗库溴铵3 min后，给予16 mg/kg舒更葡糖钠进行拮抗，4个成串刺激比值(TOFR)恢复至0.9的时间为1.3 min[15]。舒更葡糖钠作为逆转困难气道的备用药，对于提高全身麻醉诱导期的安全性具有重要意义。

　　2.3.2 、儿童

　　儿童因肝肾功能发育不全，用药需谨慎。舒更葡糖钠Ⅱ期临床研究的数据显示，该药在儿童群体中使用(包括新生儿、婴儿、儿童和青少年)与成年人群体一样安全、有效[16]。胡洁等[17]的研究发现，儿童腹腔镜斜疝修补术后使用舒更葡糖钠拮抗罗库溴铵，较新斯的明能明显缩短肌松恢复时间、拔管时间，加快手术室周转的进程。这与LI等[18]的报道结果一致，同时还可以减少术后C反应蛋白和降钙素原的释放。

　　2.3.3、 肾功能不全患者

　　由于舒更葡糖钠通过肾脏代谢，96%的舒更葡糖钠通过尿液排出，目前肾功能不全患者是否能使用舒更葡糖钠尚有争议。MURAMATSU等[19]在老年患者中使用小剂量舒更葡糖拮抗肌松，发现老年患者肌松恢复的时间要长于非老年患者，其中影响老年患者肌松恢复的重要因素就是老年患者肾功能不全。也有学者指出，肾衰竭的患者(肌酐清除率<30 mL/min)在行肾移植术后给予4 mg/kg舒更葡糖钠拮抗罗库溴铵，与对照组(肌酐清除率>90 mL/min)比较，TOFR恢复到0.9的时间延长，但两组患者术后均未发生其他不良反应[20],表明在肾衰竭患者术后使用舒更葡糖钠可能是安全有效的。但目前的临床研究显示在肾功能不全患者中舒更葡糖钠逆转罗库溴铵的时间可能延长。因此该类患者术毕需加强肌松残余的监测。

　　2.3.4、 老龄患者

　　与健康中青年人相比，老龄患者因代谢功能的降低，术毕更容易出现肌松残余时间延长，神经肌肉阻滞的自主恢复也比较缓慢，因此使用肌松拮抗剂对老年人术后肌力的恢复情况和减少因肌松残余引起的肺不张等并发症进行监测非常重要。SUZUKI等[21]研究结果显示，随着年龄增大，舒更葡糖钠逆转罗库溴铵肌松作用的时间亦会延长，可能与老年患者心输出量降低，血液循环时间延长，肌肉血流量减少，分布容积增加，导致舒更葡糖钠起效减慢，或与随着年龄增长，乙酰胆碱受体生物特征发生改变，减慢罗库溴铵从神经肌肉接头受体处释放有关。但有研究报道老年患者对于舒更葡糖钠的耐受性良好[22]。因此舒更葡糖钠可安全地用于老年患者的肌松药拮抗。

　　3 、舒更葡糖钠的不良反应

　　由于舒更葡糖钠在国内应用时间不长，目前国内文献报道该药的不良反应较少，该药的不良反应主要集中在恶心呕吐、过敏反应、凝血功能障碍、支气管痉挛和喉痉挛以及对心血管的作用等方面。

　　恶心呕吐是舒更葡糖钠最常见的不良反应。针对患者出现的恶心呕吐可对患者进行预防性用药，以减少该不良反应的发生率。

　　JABALEY等[23]分析了2016年3月至2017年5月119个国家或地区的2 770例参与者的数据，得出舒更葡糖钠使用后过敏反应的发生率为1/20 000～1/10 000。舒更葡糖钠过敏反应最常见的临床表现为皮疹，其次为低血压、心动过速、低氧血症以及支气管痉挛等症状。舒更葡糖钠药物本身及在拮抗过程中形成的复合物都有可能引起过敏反应，但其过敏反应机制不明。有学者考虑可能是因为患者之前接触的食品中存在的环糊精与舒更葡糖钠中的环糊精发生交叉反应，从而使患者致敏。因此，使用舒更葡糖钠时建议监测其变态反应，若及时进行干预治疗，舒更葡糖钠的过敏反应易于治疗且预后较好。

　　有研究发现，舒更葡糖钠的使用会使患者的血浆活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)增加不高于20%,且舒更葡糖钠对凝血功能的影响与剂量有关[24]。RAHE-MEYER等[25]的研究发现，通过旋转血栓弹力测定法，给予患者2 mg/kg和4 mg/kg舒更葡糖钠会对凝血产生短暂性影响，但这一影响并不会增加患者术后出血的风险，且在病态肥胖患者中，舒更葡糖钠的剂量每增加100 mg, 凝血时间大约延长5.2 s。有报道称，应用≥16 mg/kg剂量的舒更葡糖钠后，APTT和PT延长更为明显，但其作用时间仍是短暂的(<30 min)。由此可见，较高剂量的舒更葡糖钠会对凝血产生更大影响，但并不会增加患者的术后出血风险。

　　舒更葡糖钠虽对甾体类肌松药有强大的逆转作用，但KOTAKE等[26]的研究发现，虽然与传统肌松拮抗剂新斯的明相比，舒更葡糖钠降低了术后肌松残余的发生率，但是在不使用任何神经肌肉监测的情况下，即使舒更葡糖钠快速逆转了神经肌肉阻滞，术后肌松残余的发生率仍至少为1.7%,甚至可以高达9.4%。因此，即使用了舒更葡糖钠拮抗肌松药，也建议对患者进行肌松定量监测，以防止术后肌松残余的发生，确保患者的安全，减少不良反应的发生。

　　综上所述，舒更葡糖钠作为一种新型的特异性结合性肌松拮抗药物，因其独有的逆转中、重度肌松的作用，在逆转肌松及拮抗肌松残余方面有着独特的优势。

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