分析他汀类药与其他药物联用时所致不良反应的特点及合理用药措施

摘    要：目的 浅析他汀类药与其他药物联用时不良反应的特点及合理用药措施。方法 采集100例2018年5月至2019年8月在本院联合用药治疗后出现不良反应的患者为研究对象，分析不良反应的特点及合理用药措施。结果 肌肉毒性、肝毒性、消化系统症状是占比最高的不良反应，分别为32.00%、23.00%、20.00%，与其他对比呈统计学意义（P <0.05）。导致不良反应的他汀类药物品种分别为45例（45.00%）辛伐他汀、28例（28.00%）阿托伐他汀钙、10例（10.00%）普伐他汀、9例（9.00%）洛伐他汀、8例（8.00%）氟伐他汀，其中辛伐他汀、阿托伐他汀钙占比明显高于其他药品，差异有统计学意义（P <0.05）。抗心肌药或降压药、降脂药是占比最高的联合药物，分别为33.00%和20.00%，与其他对比有统计学意义（P <0.05）。结论 他汀类药物与降压药、降脂药等联合应用，易诱发肌肉毒性、肝毒性、消化系统等不良反应，但因其在心血管功能、调节血脂等方面治疗中发挥着不可替代的作用，因此需开具科学的处方，保证用药的安全性，为患者的疾病治疗提供基本保障。
关键词：他汀类药 不良反应 辛伐他汀 阿托伐他汀钙 肌肉毒性 肝毒性

经过相关研究调查发现，他汀类药物除了有着良好的降脂作用，还能有效稳定动脉粥样斑块、抑制心肌肥厚、改善血管内皮功能、减缓心肌纤维化、抗氧化、减轻炎性反应、免疫调节等作用，所以是心血管疾病防治的重要药物[1-2]。他汀类药物的常见品类有普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等[3-4]。此类药物是一种三甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA）还原酶抑制剂，其作用机制是通过对HMG-COA还原酶活性产生竞争性抑制作用，减少胆固醇产生量，提升高密度脂蛋白（HDL）含量，降低三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）含量，进而达到降低血脂的效果[5-6]。由于此类药物有着疗效显著、耐受性强、见效快等特点，已经是临床应用的一线药物[7-8]。但是，随着应用频率的提高，与其他药物联合使用中不良反应发生率呈上升趋势，给治疗效果和用药安全性带来严重影响，这也成为医学界高度重视的问题[9-10]。我院为了制定合理的用药措施、为临床用药提供指导，筛选2018年5月至2019年8月收治的100例病例为研究对象，针对他汀类药物与其他药物联合应用中不良反应情况展开研究，现将详情报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料
本次100例研究对象是2018年5月至2019年8月间在本院使用他汀类药物与其他药物联合治疗后出现不良反应的患者，其中女患者43例、男患者57例，年龄36～79岁，年龄均值（52.34±6.45）岁，疾病类型：13例脑梗死，15例心血管疾病，17例高胆固醇，46例高血脂，9例糖尿病、高血压、其他原发疾病。此次研究已经经过我院伦理委员会审批。
1.1.1 纳入标准
符合他汀类药物治疗要求；存在确切的药物不良反应症状；家属和患者对本次研究知情，并自愿参加签订书面协议书。
1.1.2 排除标准
其他因素导致的不良反应者；合并免疫系统功能障碍者；有他汀类药过敏史者；有家族遗传疾病史者；合并严重心血管疾病者；合并恶性肿瘤者；意识模糊者。
1.2 方法
回顾100例患者的病历资料，包括年龄、性别、疾病等基本资料，以及所用的他汀类药物品名称、联合药物的名称、用药剂量、用药方法、不良反应表现等。
1.3 观察指标
分析所有患者不良反应类型、临床表现、导致不良反应的他汀类药物品种、联合用药不良反应情况。
1.4 统计学分析
用spss21.0软件处理研究数据，计数资料用率（%）表示，以χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 分析100例患者的不良反应类型及临床表现
占比最高的3种不良反应类型分别是，肌肉毒性占比32.00%、肝毒性占比23.00%、消化系统症状占比20.00%，与其他不良反应类型占比相比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 分析100例患者的不良反应类型及临床表现

2.2 分析100例患者导致不良反应的他汀类药物品种
导致不良反应的他汀类药物品种分别为，45例（45.00%）辛伐他汀、28例（28.00%）阿托伐他汀钙、10例（10.00%）普伐他汀、9例（9.00%）洛伐他汀、8例（8.00%）氟伐他汀，其中辛伐他汀、阿托伐他汀钙占比明显高于其他药品，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 分析100例患者联合用药不良反应情况
占比最高的两种联合药物类型分别是抗心肌药或降压药占比33.00%、降脂药占比20.00%，与其他联合药物类型占比相比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2 分析100例患者联合用药不良反应情况

3 讨论

在临床中，他汀类药物是主要的调节血脂的药物，有着较高的用药安全性，所以在急性心血管事件预防，以及肾病综合征、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、糖尿病等疾病治疗中被广泛应用[11-13]。而且为了确保有良好的治疗效果，一般会与其他药物联合应用，以便达到协同作用，但是在不同药物药理特点作用下，会提高不良反应发生率，轻者有恶心呕吐、乏力等症状，如情况严重可导致死亡[14-15]。调查发现[16-17]，在所有联合用药且出现不良反应的患者中，年龄层较为广泛，相对老年人占比较高。这是由于老年患者本身器官功能衰弱，特别是肝肾功能的降低，会影像药物的代谢，产生药物蓄积情况，也就提高了不良反应的发生率[18-19]。此外，如果存在配比不合理、用药剂量不合理、用药频率高等情况，也会增加不良反应风险[20-21]。
此次研究中，对100例患者的病历资料进行分析，在不良反应类型中，32.00%为肌肉毒性、23.00%为肝毒性、20.00%为消化系统症状，均明显高于皮肤症状的8.00%、神经系统症状的6.00%、泌尿系统症状的4.00%、呼吸系统症状的4.00%、其他症状的3.00%，差异呈统计学意义（P<0.05）。在导致不良反应的他汀类药物中，45.00%为辛伐他汀、28.00%为阿托伐他汀钙，明显高于普伐他汀的10.00%、洛伐他汀的9.00%、氟伐他汀的8.00%，差异呈统计学意义（P<0.05）。在联合药物类型中，33.00%为抗心肌药或降压药、20.00%为降脂药，明显高于抗血小板药或抗凝药的18.00%、抗菌药的10.00%、抗糖尿病药的7%、注射剂或中成药的7.00%、抗病毒药的5.00%，差异呈统计学意义（P<0.05）。由此说明，不同他汀类药物与其他药物联合应用时，尽管能提高治疗效果，但是均会诱发不同的不良反应，而横纹肌溶解症、肝区不适、肌肉酸痛、肝功能异常、消化不良等是主要的临床表现[22-24]。常用的联合药物包括降压类、降脂类等，其中氨氯地平是常用的降压药物，属于钙通道抑制剂，对外周动脉具有扩张作用，在心绞痛、高血压等疾病的治疗效果显著，单独用药时易发生失眠、消化不良、肌肉痉挛等不良反应[25-26]；与他汀类药物联合应用时，能与肝药酶（CYP3A4）竞争性结合，对肝代谢产生互相抑制作用，造成药物蓄积，提高血液中他汀类药物浓度，进而产生肌肉毒性；另外，药物在CYP3A4代谢降解过程中，会提高转氨酶水平，让患者出现肝区不适、肝功能异常等不良反应[27-28]。此外，华法林、氯吡格雷等药物也是通过CYP3A4代谢降解，而且与他汀类药物联合应用时会降低治疗效果，特别是氟伐他汀会将华法林血药浓度降低，因此为了保证有良好治疗效果，一般会增加他汀类药物剂量，可是过高的剂量，会使体内胆固醇水平过低，降低细胞膜流动性，也就容易发生肌肉毒性[29-30]。同时，甲醛戊酸（胆固醇前体原料）的合成会受到干扰，影响线粒体功能，降低机体能量代谢能力，让患者出现肌无力或肌肉痛等不良反应；另外，华法林和阿托伐他汀联合应用，还会提高心血管疾病患者出血发生率。而非诺贝特、氯贝特等贝特类降脂药物，有着较短的半衰期，容易被吸收，可加速降解脂蛋白、强效降低三酰甘油浓度，进而让患者出现腹胀、恶心等胃肠不良症状；与他汀类药物联合应用时，会进一步提高排泄不畅、胃肠道不良症状、消化道出血等不良反应发生率。
尽管他汀类药物与其他药物联合应用会诱发不良反应，但是在改善心血管功能、降血脂等作用方面效果较强，尚无安全性高的替代药物，所以在应用中需加强管理，充分考虑患者的病情特点、临床表现、病史以及药物不良反应特点等，更合理、科学的开具处方，以降低联合用药不良反应发生率。此外还应合理用药，具体措施如下。(1)用药方法：要充分考虑他汀类药物与贝特类药物、P450酶抑制剂之间的不良反应，如果必须联合应用，在使用中从小剂量开始，再结合患者血脂水平进行剂量调整，并对患者的临床指标进行严密监测，有异常情况时及时处理，如有必要停止用药。(2)定期检测肝肾功能：在用药前要对患者的肌酸激酶水平、肝肾功能指标等进行检测，并且在治疗1个月后复诊，如果以上指标水平超出正常范围，或是出现乏力、少尿、尿色加深、黄疸或上腹部不适等症状，需及时停药处理，3～6个月内定期复查，确保各项指标恢复正常。(3)患者年龄：在用药前需要考虑患者的年龄，特别是身体虚弱、体型瘦小的老年患者，要慎重联合用药；另外，糖尿病合并慢性肾功能障碍的患者，联合用药不良反应风险更高，要合理配伍、控制好剂量、监测好各项临床症状。
综上所述，他汀类药物与抗心肌药、降压药、降脂药等联合应用时不良反应发生率较高，以肌肉毒性、肝毒性、消化系统症状为主。不过此类药物在改善心血管功能、调节血脂等方面效果显著，且没有可替代的药物，因此在临床应用中需要考虑患者的临床症状、既往病史，开具科学的处方，有效控制药物拮抗或竞争现象，保证用药治疗的有效性和安全性。

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