奥沙利铂抗肿瘤及其耐药机制的研究进展

摘  要：奥沙利铂是已被证明对结直肠肿瘤切实有效的铂类药物，并已成为该肿瘤的一线化疗方案用药，不仅如此，奥沙利铂也应用于胰腺癌及胃癌的辅助治疗。然而，此类肿瘤患者常出现治疗失败，主要是由于这类患者存在先天性或获得性耐药。因此，了解奥沙利铂的耐药机制对于克服这一现象并提高精准治疗水平非常重要。全文复习目前对于奥沙利铂肿瘤耐药机制的最新研究进展，包括药物摄入、转出、DNA损伤修复、细胞死亡、自噬在调控奥沙利铂耐药中的关键作用。

关键词：肿瘤 奥沙利铂 耐药 细胞死亡 自噬

铂类药物的抗肿瘤功效在20世纪60年代首次发现，并于1971年4月开始应用于肿瘤患者的治疗，1978年后顺铂迅速通过了临床试验阶段并成为肿瘤治疗的一线药物。目前，顺铂联合其他抗肿瘤药物的治疗方案被广泛应用于多种实体肿瘤，并取得了良好的收益。但一部分患者对顺铂的反应性较差，且预后不佳。在过去的30年里，科学家们针对顺铂作用及其耐药机制和新的铂类药物的研发进行了大量研究。

众多其他铂类药物被合成以期改良顺铂的疗效，奥沙利铂就是二氨环己烷的铂类化合物中的一类，于1972年被合成，以1,2-二氨环己烷基团代替了顺铂的氨基。这一类新的铂类化合物虽然具有良好的抗肿瘤特性，但水溶性较低，因此限制了其在临床的广泛应用。在20世纪70年代末期改良合成的奥沙利铂具有良好的水溶性以及抗肿瘤特性，目前奥沙利铂联合5氟尿嘧啶已被广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗[1-3]。临床试验结果表明，患者对奥沙利铂的耐受性优于顺铂，这主要体现在虽然两种药物均具有明显的神经毒性，但是奥沙利铂的这一毒副作用能够更快地被逆转，因而奥沙利铂被广泛地应用于对顺铂产生耐药的肿瘤患者。大量临床试验证明奥沙利铂可用于顺铂耐药患者的补救治疗，由于奥沙利铂与顺铂结构的不同导致其活性存在差异，然而它们的作用均是结合到DNA链的GC富集区。但是，大量化疗药物耐受细胞模型研究表明，肿瘤细胞可以通过各种机制获得对铂类药物的耐受。铂类药物进入细胞后成为水合性的、失去氯化物或者草酸盐，获得2个水分子，这一变化导致其与细胞内亲核的分子诸如DNA、RNA以及蛋白质相作用。DNA是铂类药物优先选择的作用靶点，当其与DNA结合后，可以导致DNA单链或者双链形成交联从而抑制DNA的复制、转录，进而导致细胞凋亡[4]。

为了更好地理解奥沙利铂的耐药机制，了解其如何发挥抗肿瘤特效显得至关重要。奥沙利铂是铂类抗肿瘤药物家族中的一员，这一家族另外2个成员是顺铂和卡铂。奥沙利铂的2个氨合物配体被1个单独的含有双配位基的配体所取代，这一结构的变化导致其与其他类似物不同，具有不一样的活性谱以及细胞毒作用机制。奥沙利铂由静脉途径迅速地被人体吸收，之后经历约48 h的药物清除过程，这一过程主要依赖于肾脏。奥沙利铂进入微环境后通过被动扩散和主动运输途径进入细胞内，之后结合到亲核分子上，包括DNA、RNA、蛋白质，其中以DNA为主。作为1个DNA结合分子，奥沙利铂主要能使2个相邻的鸟嘌呤或者鸟嘌呤与腺嘌呤之间形成链内复合物从而阻断DNA的复制和转录。肿瘤对于奥沙利铂的抵抗受多种因素调控，如药物摄取、DNA损伤修复、细胞凋亡、自噬铜转运蛋白（ATP7A\ATP7B）的表达修饰等。

1 药物摄取

药物要达到其应有的功效必须要在肿瘤细胞或者微环境中达到一定的有效浓度，奥沙利铂可以通过被动扩散或者主动运输途径进入细胞内。其生理生化功能主要与被动扩散有关，正因为这样的特性，使其相较于更加亲水的顺铂更容易在肿瘤细胞包括耐药肿瘤细胞内蓄积。而药物在细胞内的蓄积由转入及转出蛋白的协同作用完成，大量研究表明转入、转出蛋白的功能与奥沙利铂胞内蓄积有关，且越来越多的证据表明患者间的异质性所导致的药物转入及转出蛋白的多态性是导致奥沙利铂耐药的关键因素[5]。临床前的研究显示，有机阳离子转运蛋白（OCTs）在肿瘤细胞有机阳离子及药物摄入中起关键作用，并且影响铂类药物在肿瘤细胞中的蓄积。OCTs在奥沙利铂转运及药物代谢动力学中的作用目前尚未完全阐明，主要原因是此前的基础研究仍存在矛盾：有报道称奥沙利铂不是OCT1的作用底物[6-7]，但同时又有研究表明奥沙利铂是OCT1的作用底物[8-9]。还有一部分研究者认为除了OCT1、OCT2，其他OCT有可能也参与了奥沙利铂的摄取，与顺铂及卡铂不一样的是奥沙利铂可能是OCT3(SLC22A3）的作用底物。有文献报道稳定过表达OCT2的HEK293细胞对于奥沙利铂以及顺铂更加敏感；然而在卵巢癌中，OCT2 m RNA的阳性率仅有15%并且与患者的预后并没有相关性；此外，在结直肠癌的9种细胞系中并没有检测到OCT2 m RNA的表达[10]。尽管基础实验研究发现OCT2分子可能与奥沙利铂胞内摄取率有关，但是临床上其在卵巢癌以及结直肠癌中的低表达也限制了其应用以及研究价值。综上所述，奥沙利铂在细胞及机体内的摄入受多种阳离子转运蛋白的复杂调控，但是其确切的机制及价值还有待更多的研究结果评估。

1.1 铜离子转运蛋白

调节铜离子在体内稳态的转运蛋白对细胞内铂类药物包括奥沙利铂的蓄积也起一定的调控作用。研究表明，CTR1能够在磷脂双分子层上形成小孔来转运铜离子，从而利于奥沙利铂进入细胞内蓄积[11]。此外，有报道CTR1能够引起奥沙利铂所致的鼠类的背根神经节的神经毒性[12]，而CTR2并不参与奥沙利铂的细胞摄取，仅参与了顺铂及卡铂的摄取[13]。细胞内铜离子的流出由两种P类型的ATP酶所调控：ATP7A和ATP7B，尽管尚无直接的证据显示它们可以直接排出铂类药物，但它们的表达水平可以控制奥沙利铂在细胞内的积聚。对这些转运蛋白的临床价值研究表明，ATP7B的高表达与以奥沙利铂化疗为主的结直肠癌患者不良预后有关[14]。此外，Ip等[15]的研究表明ATP7A的表达可以保护小鼠神经元细胞免受来自奥沙利铂的神经毒性，也从侧面说明这些铜离子转运蛋白可能与奥沙利铂的摄取、耐药有关。

1.2 ABC转运蛋白

细胞转出蛋白ABC(ATP-binding cassette）超家族被认为参与了目前80%左右的化疗药物的细胞内转出，奥沙利铂也不例外。ABCC亚家族的多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRP）被发现参与了铂类药物的化疗抵抗。其中MRP1和MRP4在奥沙利铂耐药中的作用已被阐明。有文献报道卵巢癌体外实验表明这两种蛋白的高表达以及N端的糖基化可导致药物积累减少从而增强药物抵抗[16]。目前，对于奥沙利铂耐药以及MDR1表达水平的研究尚存在争议。Ekblad等[17]的研究表明，奥沙利铂耐药导致了膜蛋白MDR1的升高，尽管功能实验表明，在奥沙利铂耐药细胞系中并未观察到MDR1基因的转录活化。另外，有学者研究发现结直肠癌临床样本及细胞系中的研究结果均不支持这些转录产物与奥沙利铂的敏感性存在任何关系[18]。因此，MDR1在奥沙利铂耐药中的作用需更深入的研究来阐明。

此外，受ABCC家族调控的谷胱甘肽（GSH）所介导的胞内铂类药物的转出是另一种调控奥沙利铂耐药的重要机制。有关奥沙利铂耐药以及GSH表达水平关系的研究尚有很多争议。Zhang等[19]的研究表明了肿瘤微环境在肿瘤耐药中的重要作用，证明细胞内GSH的升高导致了慢性淋巴细胞白血病的奥沙利铂耐药，骨髓基质细胞向微环境中释放半胱氨酸，进而被肿瘤细胞所摄取从而促进GSH的合成。谷胱甘肽S转移酶（GST）可以催化毒性药物、致癌分子与GSH的结合，从而保护细胞内大分子免受损伤。在众多的GST超家族中，GSTP1被证明在结肠癌以及耐药肿瘤中高表达，可以直接参与顺铂的解毒过程并且被认为是导致铂类药物先天性及获得性耐药的关键分子，但是其在奥沙利铂耐药过程中的详细作用机制尚未阐明。尽管Mathieu等[20]证明GSTP1在非小细胞肺癌异种移植瘤中高表达，但是有些学者证明其表达与奥沙利铂敏感性并无联系。Tozawa等[21]的研究表明在胃癌顺铂耐药细胞株中，GSTP1的升高与顺铂耐药有关，但是反而增强了对奥沙利铂的敏感性。Pendyala等[22]和Arnould等[23]的研究也表明GST水平与奥沙利铂敏感性并无直接联系。

2 DNA损伤修复

DNA加合物的形成是铂类药物发挥其抗肿瘤作用的关键步骤，因此，了解识别以及修复DNA加合物的机制对于理解抗肿瘤敏感性至关重要。顺铂-DNA复合物可以被错配修复系统（MMR）所识别并修复，而奥沙利铂-DNA复合物并不能被识别。由于这一原因，缺乏MMR的肿瘤对顺铂存在耐药，但是对奥沙利铂是敏感的，结直肠癌通常缺乏MMR系统，因此对卡铂及顺铂耐药，但是对奥沙利铂比较敏感。

顺铂及奥沙利铂导致的DNA损伤由NER系统修复的效率是一样的，其中最重要的NER调节因子是ERCC1,ERCC1及其催化剂XPF均被证明在奥沙利铂耐药中起关键调控作用。多个体外模型研究表明敲低ERCC1能够增强对奥沙利铂的敏感性。近来有研究表明经奥沙利铂治疗后，ERCC1的诱导依赖于KRAS的突变，KRAS突变的细胞无法上调ERCC1的表达从而导致对奥沙利铂的敏感性增高。其他NER系统的蛋白如XPF、XPG均在奥沙利铂耐药中起一定作用，利用si RNA敲低这些蛋白可以降低它们对奥沙利铂处理细胞的DNA损伤修复效率，使细胞对于药物更加敏感。

铂类分子能够引起自由基的生成而导致氧化DNA损伤。BER(base excision repair）系统主要功能是清除DNA损伤并且修复受损的DNA链，因此，BER功能的改变会影响铂类药物的功效。Preston等[24]报道a-OGG1(oxoguanine glycosylase 1）或者其功能同源物fpg(formamidopyrimidine glycosylase）的异常表达降低了顺铂及奥沙利铂导致的细胞死亡。近来有研究表明，REV1以及Polζ能够导致铂类药物包括顺铂引起的DNA损伤的跨损伤合成及修复，并且导致对药物的耐受[25]。

DNA损伤修复基因的遗传变异普遍存在，例如XRCC1基因的单核苷酸多态性（SNP）导致氨基酸Arg突变为Gln，与接受奥沙利铂化疗方案的胃癌及结直肠癌患者的不良预后有关。有文献报道XPD赖氨酸751谷氨酰胺多态性与接受奥沙利铂治疗的胃肠癌预后密切相关，谷氨酰胺/谷氨酰胺基因型的患者预后较赖氨酸/赖氨酸型的患者差[26-28]。但是，有关这些基因与化疗患者预后的关系仍存在争议。Kim等[29]将患者随机分为两组，一组患者接受FOLFOX方案化疗，另一组患者根据XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399基因多态性选择性的使用FOLFOX方案化疗，经过后一种方案选择患者的疗效明显优于前者。然而，Cubillo等[30]的研究表明这些蛋白的表达并不与患者的预后有关。

2.1 信号通路机制

临床前的众多基础研究表明，细胞或小鼠被奥沙利铂刺激后可以活化多种信号通路，从而导致细胞存活或者死亡。有研究表明上皮生长因子受体（EGFR）的活化与化疗耐药密切相关。亦有研究表明奥沙利铂耐药的细胞经过西妥昔单抗（EGFR阻断剂）处理后对奥沙利铂敏感性增加[31]。此外，清除DNA加合物的核酸酶ERCC1以及DNA损伤修复支架XRCC1在上皮生长因子（EGF）刺激下均呈高表达。另外，其他信号转导轴包括IGF-1R、c-SRC也可以调节细胞对于奥沙利铂的耐药性。血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGF-R）信号轴与上皮间质转化（EMT）密切相关，事实上，奥沙利铂耐药的结肠癌细胞具有EMT特性，比如具有伪足形成的功能，这是由于一些黏连蛋白如E-cadherin、斑珠蛋白等的低表达所致。与EMT有关的变化还包括细胞间连接减少以及活动性增强，这些都伴随着相应的VEGF、VEGF-R1的高表达。近来有研究表明在胃癌中，EGF可以通过活化PI3K/AKT信号通路上调ATXN2L表达，而阻断EGFR/ATXN2L可以逆转胃癌细胞的奥沙利铂耐药性以及抑制肿瘤的转移能力[32]。有研究表明MAPK信号通路，尤其是经典的ERK1/2信号通路与铂类药物的敏感性相关。在奥沙利铂耐药的卵巢癌细胞中，奥沙利铂与MEK1/2抑制剂的联合应用导致了药物效应的增强，起到协同促进细胞凋亡的作用，并且ERK1/2通路的活化依赖于KRAS的突变[33]。但是与卵巢癌不同，结直肠癌KRAS突变但是TP53正常的细胞系对奥沙利铂的敏感性有所增强。事实上，癌基因KRAS能够导致结肠癌对一些化疗药物包括奥沙利铂、氟尿嘧啶依赖的P53介导的细胞促凋亡蛋白NOXA BH3蛋白的表达。转移性前列腺癌的研究结果表明，奥沙利铂可以导致白细胞介素（IL)8的转录，进而促进核因子（NF）κB依赖的抗凋亡基因的转录，从而导致前列腺癌对奥沙利铂的耐药性增强。He等[34]的研究表明，间充质干细胞（MSCs）可以分泌肿瘤生长因子β1(TGF-β1），后者通过TGF-β受体活化SMAD2/3，诱导Lnc RNA MACC1-AS1的表达，MACC1-AS1通过竞争性地结合mi R-145-5p，导致胃癌细胞脂肪酸氧化，最终活化胃癌细胞的干细胞特性，并且导致对5-FU、顺铂等的耐药。

3 细胞死亡机制

尽管奥沙利铂是否活化caspase尚不清楚，但是其确实能导致内源及外源性的凋亡通路的活化。其中起着关键作用的蛋白就是P53，其能检查DNA损伤，激活细胞周期控制检查点，进而导致细胞死亡。50%的肿瘤中存在P53功能获得性突变或者失活，而这一改变与肿瘤细胞的奥沙利铂耐药息息相关。内源性的凋亡通路受Bcl-2蛋白家族调控，这一家族包括促凋亡（Bad、Bak、Bax）和抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）成员。有研究表明促凋亡成员Bax的缺失降低了肿瘤对奥沙利铂的敏感性[35]，反之抗凋亡因子Bcl-2以及Bcl-xl的下调增强了肿瘤对于奥沙利铂的耐药性[36]。此外，外源性的凋亡通路受被称作“死亡受体”的一类分子所调控，包括肿瘤坏死因子受体1(TNFR1）、Fas/CD95、TRAIL、DR4和DR5，这些通路的受损影响着细胞对奥沙利铂的耐药性。Almendro等[37]的研究表明，基质金属蛋白酶7(MMP7）的过表达导致奥沙利铂耐药，而沉默该基因后能够上调Fas受体水平，从而使细胞对奥沙利铂更加敏感。Chaney等[38]的后续研究表明，经过奥沙利铂处理的细胞由CD95的刺激表现出间叶细胞特性，并且表现出耐药、转移特性。

自噬是一种在健康以及病理状态下维持细胞稳态重要的代谢过程，一般出现在细胞处于应激、缺氧、DNA损伤以及内质网压力时。自噬在多种肿瘤中被激活，抑制这一过程有助于增加细胞死亡或者延长生存从而影响肿瘤耐药，其在化疗耐药中的作用也存在着争议，如可还原的HMGB1诱导Beclin1依赖的自噬并且促进肿瘤对于奥沙利铂的抵抗。大量研究表明，奥沙利铂处理肝癌以及结肠癌细胞或者裸鼠移植瘤模型后活化了自噬，进而降低了活性氧簇（ROS）的表达，从而使肿瘤对奥沙利铂耐药[36,39]。另外，有报道Beclin1或者ATG5的下调增强了奥沙利铂的敏感性，说明自噬在奥沙利铂耐药中起正向调节作用[39]。Gines等[40]报道奥沙利铂处理结肠癌细胞系HT29后，PKM2依赖的转录水平的Bcl-2调节因子（BMF）升高，诱导了凋亡、坏死性凋亡以及自噬，但在其对应的奥沙利铂耐药株中并不存在这一现象。最近，有研究表明胃癌多药耐药细胞系中ARHGAP5-AS1表达升高，抑制耐药细胞的自噬可以提高ARHGAP5-AS1水平，ARHGAP5-AS1可以在核内与ARHGAP5的启动子区域结合促进ARHGAP5的转录，并且在细胞质中ARHGAP5-AS1通过招募METTL3促进m6A，从而稳定ARHGAP5的m RNA,ARHGAP5的升高可以导致细胞的化疗耐药[41]。然而，也有报道circ HIPK3在奥沙利铂耐药的结直肠癌组织中高表达，通过吸附mi R-637促进STAT3表达，从而活化下游的Bcl-2/beclin1通路，进一步抑制细胞自噬水平从而促进细胞对奥沙利铂的耐药[42]。因此，对于自噬在肿瘤耐药中的研究仍存在诸多争议，自噬在不同肿瘤的不同阶段所起的作用可能有所差异，临床上缺乏有效的肿瘤自噬水平检测标志物，导致这一重要生理过程的评估难以转化到临床应用。

目前，奥沙利铂是结直肠癌及其他肿瘤患者的最主要的化疗药物，而耐药是导致治疗失败以及肿瘤进展的关键一环，因此，研究其化疗耐药的分子机制对于提高此类肿瘤的治愈率至关重要。尽管已取得了一些进展，已掌握的一些分子机制及相关标识物不仅有助于识别耐药患者，而且对发明新的能够克服耐药的药物意义重大，但是对于目前奥沙利铂耐药的主要机制及通路尚未完全阐明，有待全世界的研究者们进一步探索。

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