华法林药物利用评价标准的建立与应用

摘要目的:建立华法林的药物利用评价(DUE)标准。为临床合理用药提供参考。方法:以华法林药品说明书为基础，参考权威文献和指南制定华法林DUE标准。依据此标准从用药指征、用药过程和用药结果等三个方面，对我院2018年1月～2019年9月111例住院患者使用华法林情况进行回顾性分析评价。结果:不同科室、不同适应证、不同性别及年龄患者的华法林用药情况与部分抗凝指标存在明显差异(P＜0．05)。依据建立的华法林DUE评价标准评价，我院华法林使用中禁忌证、依从性、治疗效果等方面的标准符合率100%，基本合理;用药不合理主要表现为:剂量调整符合标准率为93．7%，INＲ值监测频率为54．3%，特殊人群用药符合标准率为88．9%，INＲ异常升高/出血时处理符合标准率为87．5%，药物相互作用符合标准率为72．6%，INＲ达标率仅为24．3%。结论:我院华法林临床使用存在一定问题，建立华法林DUE标准可为规范华法林临床应用提供参考，促进华法林合理使用。

　　关键词华法林;药物利用评价标准;合理用药

　　药物利用评价(drug use evaluation，DUE)是以系统的理论，经授权后有组织地、持续地对医院整个药物利用过程(包括疾病的诊断，药物的选择、药物用法用量，药物相互作用和用药结果)进行综合性评价，以确保药物使用合理、安全和有效［1］。DUE一般针对治疗风险较大、易被不合理使用、消耗量大或价格昂贵的药物［2］。华法林具有作用时间长、服用方便、不良反应相对小、价格低廉等优点，被广泛应用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞、糖尿病肾病(DN)、心肌梗死的长期抗凝治疗和预防。但华法林存在治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物存在相互作用、需要实验室监测等缺点，使得临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性，导致华法林在临床治疗中使用率较低［3］，且治疗风险大。因此，开展华法林DUE研究有助于促进华法林的临床合理使用。冯晓俊等［4］初步建立了华法林的DUE标准，发现华法林临床用药中存在剂量调整不规范、国际标准化比值(INＲ)监测率和达标率低等问题。但该研究低估了华法林与其他药物的相互作用，评估不够全面，且纳入病例数偏小易引起偏倚。本文拟建立华法林DUE标准，进一步完善华法林与其他药物相互作用的评估，对本院华法林使用情况进行回顾性分析，以期为规范华法林临床用药提供参考。

　　1资料与方法

　　1.1华法林DUE标准的建立

　　参照美国医院药师协会(ASHP)对DUE标准的相关规定［5］，根据华法林药品说明书、《新编药物学》第17版、中国药典临床用药须知2015年版、《华法林抗凝治疗的中国专家共识》(2013年)及相关文献资料［6～8］等拟定华法林DUE标准草案，经医院药事管理委员会专家、专科临床医师、抗凝专业临床药师三方专业人员审核、评定，结合本院实际情况修订，最终确立华法林DUE标准见表1。

　　1.2设计患者使用华法林调查表

　　根据华法林DUE标准，设计患者使用华法林调查表，对华法林临床应用病例进行监测和数据收集。主要内容包括:患者基本资料(性别、年龄)、临床诊断、用药目的、使用情况、治疗前以及治疗期间INＲ值和凝血酶原时间(PT)监测情况、治疗期间肝肾功能监测、INＲ异常和(或)出血时的处理、不良反应监测、同时合并使用有相互作用的其他药物等。

　　1.3收集病例资料

　　从医院信息系统(HIS)导出2018年1月1日～2019年9月30日使用华法林的全部出院患者病历。患者所用华法林钠片来自于上海信谊药厂有限公司(规格2．5 mg)和Orion Corporation Orion Pharma(规格3 mg)。纳入标准:①病历具备使用华法林的详细医嘱和用药记录;②患者基本情况记录、病程记录完整;③用药期间至少监测1次以上INＲ值。排除标准:患者用药信息不完整或无法评价的病例。

　　1.4回顾性应用调查方法

　　参照DUE标准，并根据结合我院实际情况设计的患者使用华法林调查表，采用回顾性分析方法，对患者使用华法林的相关情况进行统计、分析及评价。

　　1.5统计学方法

　　采用spss 23．0统计学软件进行数据分析，计量资料以x珋±s表示，连续性变量采用方差分析，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0．05表示差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1患者的一般资料

　　共纳入符合标准患者111例，男57例，女54例;年龄20～89岁，平均年龄(63．00±14．55)岁。老年患者(≥65岁)54例(48．6%)。使用华法林患者主要分布在心血管内科、神经内科、呼吸内科、妇科，临床适应证主要包括心房颤动、深静脉血栓、瓣膜置换术后。见表2。患者使用华法林的剂量范围为0．625～5 mg。使用华法林患者的INＲ达标情况见表3，INＲ的总体达标率仅为24．3%。神经内科患者的INＲ不达标率是达标率的11倍;脑梗死患者的INＲ不达标率是达标率的13倍，心房颤动患者为5倍。

　　2.2不同科室患者的抗凝指标比较

　　不同科室患者的首次监测时间、住院天数、服用华法林天数比较，差异有统计学意义(P＜0．05)。所有患者的首次剂量、入院时INＲ值、出院时INＲ值、INＲ监测天数、出院带药剂量比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。不同科室INＲ达标患者的达标时间、达标时剂量调整等方面比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。见表4。

　　2.3不同临床适应证患者的抗凝指标比较

　　不同临床适应证患者的住院天数、服用天数、入院时INＲ值、INＲ监测天数比较，差异有统计学意义(P＜0．05)。所有患者的首次剂量、首次监测时间、出院时INＲ值、出院带药剂量比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。不同临床适应证的INＲ达标患者，其达标时间差异有统计学意义(P＜0．05)，达标时剂量、达标时剂量调整等比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，见表5。

　　2.4不同年龄患者的抗凝指标比较

　　≥65岁患者与＜65岁患者比较，华法林首次剂量、出院带药剂量差异有统计学意义(P＜0．05);而不同年龄患者的住院天数、服用天数、首次监测时间、入院时INＲ值、出院时INＲ值、INＲ监测天数比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。不同年龄达标患者的达标时间、达标时剂量、达标前剂量调整差异均无统计学意义(P＞0．05)。见表6。

　　2.5不同性别患者的抗凝指标比较

　　不同性别患者华法林出院带药剂量差异有统计学意义(P＜0．05)，而住院天数、服用天数、首次剂量、首次监测时间、达标时间、入院时INＲ值、出院时INＲ值、INＲ监测天数等指标比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。不同性别INＲ达标患者的达标时间、达标时剂量调整、达标时剂量差异均无统计学意义(P＞0．05)。见表7。

　　2.6华法林DUE评价结果

　　依据“1．1”项下的华法林DUE标准，从用药指征、用药过程和用药结果等三个方面对患者进行临床应用合理性评价。结果显示:(1)用药指征:适应证符合标准率为98．2%，禁忌证符合标准率为100%;(2)用药过程:生命体征与实验室指标监测符合标准率为91．0%，剂量调整符合标准率为93．7%，INＲ值监测符合标准率为54．3%，特殊人群用药符合标准率为88．9%，INＲ异常升高/出血时处理符合标准率为87．5%;药物相互作用符合标准率为72．6%，依从性符合标准率为100%;(3)用药结果:INＲ达标率仅为24．3%;治疗效果符合标准率为100%，不良反应监测符合标准率为91．9%。见表8。

　　111例患者中，符合用药指征适应证相关标准的有109例，不符合的有2例，均为脑卒中患者，不存在非瓣膜性心房颤动、风湿性心脏病、急性心肌梗死、左心室血栓、感染性心内膜炎等心源性脑栓塞的危险因素，且无预防使用抗凝药物指征。符合禁忌证相关标准的有111例，其中1例患者为右侧脑基底节区脑出血(禁忌证)，3 d后并发左侧胫后静脉血栓形成、右侧肺动脉血栓，立即给予低分子肝素100 U·kg－1 q12h治疗，20 d后患者神志清醒、精神反应可、无头痛头晕，且颅脑CT提示血肿较前明显吸收，故启动华法林治疗。患者INＲ=1．91时停用低分子肝素，与华法林重叠5 d。该患者虽有禁忌证但也有绝对适应证，且符合指南处理原则，故评价为合理。

　　101例患者生命体征、实验室指标监测完全符合标准。

　　111例患者每日记录1次以上生命体征(100%);109例用药前或使用过程中监测至少1次以上血常规、肝肾功能、尿常规、大便常规等(98．2%);103例出现异常增加监测频次符合DUE标准(92．8%)。

　　华法林剂量调整方面，初始剂量的确定通常建议中国人的初始剂量为1～3 mg，不建议常规使用华法林的负荷剂量，除非基于华法林基因型的指导。而目前全部患者均未进行基因检测，其中5例患者初始剂量超过3 mg，故符合标准率为93．7%。INＲ值监测频率方面，入院后初始启动华法林抗凝治疗的患者94例，其中首次监测时间＞3 d 16例，2～3 d后未采取每日或隔日监测的32例，符合标准率为54．3%。72例特殊人群患者，包括老年患者54例，肾功能不全6例，肝功能不全2例，老年合并肾功能不全9例，老年合并肝功能不全1例。其中64例(88．9%)符合用药标准;2例肝功能不全患者、6例肾功能不全患者未按照标准调整华法林给药剂量。16例患者出现INＲ异常升高/出血情况，其中14例(87．5%)符合处理标准;1例INＲ异常升高至4．1，但无出血并发症，予停用华法林，肌内注射维生素K1 5．0 mg;1例患者INＲ=7．5合并出血并发症，予停用华法林，肌内注射维生素K 10 mg·d－1连用3 d，INＲ降至1．5。均认为不合理。

　　使用华法林患者常合并使用多种可与华法林产生相互作用药物，临床应尽量避免华法林与存在相互作用的药物联用，必须联用时应增强监测，避免不良事件发生。111例患者中有73例联用存在相互作用的药物，其中53例(72．6%)符合标准，20例未加强监测，其中5例患者超过目标INＲ范围，3例分别出现大便潜血、牙龈出血、皮肤瘀斑等不良事件，见表9。111例患者住院期间使用华法林的依从性符合标准率100%，与单剂量发药、护士用药交代有关。

　　华法林的用药结果显示，111例患者中出院前INＲ达标例数为27例，符合标准率仅为24．3%，但住院期间未出现相关血栓栓塞事件;111例患者中发生不良反应9例，不良反应发生率为8．1%，分别为消化道出血2例、脑出血2例、皮下瘀斑2例、牙龈出血2例、大便潜血1例，未出现皮肤坏死、肢体坏疽等其他不良反应。发生不良反应后，能及时采取有效手段进行处理。

　　3讨论

　　华法林在实际使用过程中存在较大的治疗风险，尤其是临床医生在使用该药物的过程中缺乏具体的用药标准，而仅仅参考药品说明书以及《华法林抗凝治疗的中国专家共识》等文献，无法提供一个系统全面的DUE及管理标准。本研究在参照美国ASHP制定的华法林用药标准基础上，根据药品说明书和相关指南、共识，并通过专家咨询法咨询修订，建立了符合我院华法林DUE标准。与其他研究［20］相比，本研究建立的华法林DUE标准是结合相关指南资料以及华法林在我院应用具体情况制定的一套标准，详细说明了评价项目下各指标的具体标准内容，适用于临床所有使用华法林的患者，更具有实用性和可操作性，同时明确了合适的预期目标。

　　我院使用华法林的111例患者的INＲ总体达标率为24．3%，低于冯晓俊等［4］(36．67%)、李丙添等［15］(34．7%)、王长江等［16］(30．9%)和徐丙发等［17］(31．8%)的研究结果，而本研究对不同科室、不同适应证，以及不同年龄、性别患者的华法林用药情况进行比较。首先，不同科室患者的首次监测INＲ值时间、服用天数存在明显差异(P＜0．05)，主要考虑不同科室医生对华法林药动学作用特点，以及INＲ值监测频率等知识了解程度不同，故在评价标准中做了明确规定，推荐初始启动口服华法林2～3 d后开始每日或隔日监测INＲ。其次，不同临床适应证患者的住院天数、入院时INＲ值、INＲ监测天数差异有统计学意义(P＜0．05)，主要考虑与患者本身疾病严重程度，以及不同疾病患者使用华法林需要常规监测的认识不一相关，药师或护士需对所有服用华法林的患者进行用药教育和定期随访。不同性别患者服用华法林出院带药剂量存在差异(P＜0．05)，考虑与患者的生理特点、体质量等因素相关;而不同年龄(≥65岁vs．＜65岁)患者住院期间服用华法林首次剂量、出院带药剂量的差异(P＜0．05)，考虑与老年患者生理机能下降，多病共存如肝肾功能不全等，故常合并使用多种药物，均对华法林的药物剂量产生影响，