生物药剂学分类系统中Ⅱ类药物增溶的研究进展

［摘要］生物药剂学分类系统中，第Ⅱ类药物呈亲脂疏水性，在胃液中的溶解、释放以及胃肠道吸收是影响其生物利用度的主要原因。溶解度的提高是此类药物开发的关键。难溶性药物增溶方法中，自微乳、固体分散体以及环糊精包合物的应用较为广泛。通过查阅国内外相关文献，本文从概念、制备方法以及应用情况对以上3种增溶方法进行综述。同时，对各方法中辅料的发展和应用情况进行总结，并结合近几年Ⅱ类药物增溶的研究热点，对其发展前景进行概述。

　　［关键词］自微乳给药系统;固体分散体;环糊精包合物

　　生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classifi-cation system，BCS)中，第Ⅱ，Ⅳ类属于难溶性药物。对于第Ⅱ类药物，溶解度是影响其生物利用度的主要因素。通过适当的增溶技术提高药物的溶解度，维持其在胃肠道高的溶出水平是此类药物开发的关键［1－2］。第Ⅳ类药物溶解度和渗透性均低，需要经过化学结构修饰或者先导化合物的合成来进行优化，开发难度比第Ⅱ类要大得多。

　　目前，难溶性药物的增溶方法主要分为物理修饰和化学修饰。成盐或者前药的设计是药物化学修饰2种主要方法。微粉化，亚稳定性的多晶型物、共结晶结构体、自微乳以及固体分散体等属于药物的物理修饰［3－5］。其中，自微乳、固体分散体以及环糊精包合物是应用较为广泛的3种增溶方法。本文将从概念、应用特点以及目前发展情况对以上3种增溶方法进行综述。同时，对各方法中辅料研究进展和应用情况进行总结，并结合近几年难溶性药物增溶的研究热点，对其发展前景进行概述。

　　1自微乳

　　自微乳是由油相、乳化剂以及助乳化剂组成的等向同性混合物，口服后遇体液在胃肠道蠕动下可自发形成粒径为20～200 nm的O/W型乳剂［6］。自微乳中药物呈高度分散状态，具有超大的比表面积，有利于药物在胃肠道的溶出。而且，自微乳可以增加药物的淋巴转运、减少肝脏首过效应、逆转P-糖蛋白外排、减少体内以及体间药动学的差异性等［7－9］。

　　1．1自微乳处方自微乳处方的形成取决于油相、乳化剂以及助乳化剂的组成、药物在溶媒中的溶解度、自微乳化面积、粒径以及粒径分布等［6］。

　　亲脂性药物在肠道吸收程度与肠细胞及细胞间隙乳糜微粒的数量和分布有关。乳糜微粒与肠道淋巴循环系统之间存在线性关系，乳糜微粒的大小和数量会随着吸收油相种类和数量的变化而变化。研究表明，长链不饱和型脂肪酸(＞14)可以刺激肠细胞产生更多的乳糜微粒，有利于短链和中链脂肪酸的淋巴转运［10－11］。而且，相比于血管细胞，肠道内皮细胞有着更多结点，体积较大的赋形剂通过结点进入淋巴管。所以，自微乳中油相一般选用不饱和植物油。植物油分子体积大，有利于药物的淋巴转运。同时，植物油可以刺激肠道产生乳糜微粒，而且，易被人体吸收，安全性较高［12］。

　　乳化剂与助乳化剂的加入，防止油相聚集，减少辅料自由能对体系热稳定性的干扰。一些自微乳辅料还具有特殊的理化性质，见表1。乳化剂以及助乳化剂的选择一般由与其混合的油相形成自微乳化面积相关，药物的溶解度只是参考因素［9］。其中，高的亲水亲油平衡值(hydrophile lipophilic balance，HLB)非离子乳化剂剂，由于其形成的乳剂，稳定性以及药物释放特性均不会受到离子强度以及pH变化的影响，而且毒副作用小，被优先选择［6］。而且，将HLB 9～10之间的乳化剂进行混合使用，可以产生更小的粒径，低HLB的乳化剂在此充当耦合剂的作用［13］。

　　此外，乳化剂以及助乳化剂的分子结构、药物分子疏水基团的长度以及链接位置也会对处方的稳定性产生一定的影响［6，14］。

　　伪三元相图是评价自微乳处方最有效的方法，包括加水滴定法、加油滴定法、加乳化剂滴定法、交替加入法［19－20］。其中，加水滴定法应用最为广泛。

　　1．2自微乳中聚合物材料的应用为了达到理想的药效，自微乳载体量须高出原料药几十倍。但是，长期服用后，人体对油性溶媒的耐受性会下降，而且，毒副作用也会越来越明显。近几年，Soluplus，HPMC，PVP，凝胶等聚合物材料在自微乳制备中的应用得到了很好的发展［20－23］。聚合物的加入减少油煤溶剂的使用量，抑制药物的成核现象以及晶体的生长，延缓药物的再沉淀反应，稳定药物胶束，使药物浓度在胃肠道长时间处于过饱和状态，提高了药物的吸收，改善了药物的生物利用度［24］。

　　1.3固体自微乳到目前为止，自微乳制剂都是被压缩灌封于胶囊壳内。这些自微乳制剂中含有大量表面活性剂，在贮存过程中会不断夺取胶囊壳中的水分，导致胶囊壳变硬，药物漏渗现象的发生，影响了药效的发挥［6，25］。

　　近年来，作为液体自微乳的替代品，固体自微乳迅速发展起来。固体自微乳即在不影响液体自微乳原有性质的情况下，通过吸附剂或者其他固化材料的加入，使其从液体制剂转变为固体制剂。FloriteＲE、Nusilin US2、Sylysia 350、微粉硅胶以及多孔二氧化硅等已被用于固体自微乳的研究。并且，FloriteＲE，PEG400已经成功应用于姜黄素、他克莫司、Nitredipin等药物固体自微乳的制备［23，26－27］。

　　固体自微乳最常用的制备方法为固体吸附法。通过此方法可以得到流动性较好的粉末，而且药物在胃肠道高度分散，生物利用度显著提高［7，18，23］。近几年，球晶造粒技术即在液相中通过一步完成析出结晶和聚集成球形颗粒的新型造粒技术，被成功应用于固体自微乳的制备。通过球晶造粒技术进行固体自微乳的制备，改善药物粉体学性质。而且，通过调整处方中辅料的种类和比例，可以将自微乳制剂缓释化［28］。

　　2固体分散体

　　1961年，固体分散体的概念被首次提出［29］，目前，已经成功应用于口服给药系统，见表2。根据药物在载体中的分布情况，固体分散体分为3个类型:低共融体系、固态混合物(取代行固态混合物、间隙固态混合物、无定形固态混合物)、微型结晶性固体分散体［30］。

　　其中，无定形固体分散体应用比较广泛。药物处于无定形状态时，溶出释放阶段晶格能的耗能几乎为零，所有能量都用于药物的溶出，提高药物的胃肠道吸收效率，药物的生物利用度明显提高［31］。但是，无定形固体分散体属于热力学不稳定体系，通过再沉淀反应维持体系平衡，会使得药物分子结晶，影响其药效的发挥。

　　2.1固体分散体中表面活性剂的应用近几年，除了利用沉淀抑制剂来稳定固体分散体立体结构、延缓老化的研究外，聚山梨酯80、聚氧乙烯硬脂酸酯、月桂醇酸钠以及维生素E等表面活性剂作为载体或者添加剂应用于固体分散体制备的研究也越来越多［32］。通过吸附于药物分子外层或者形成药物胶束颗粒，表面活性剂通过抑制药物的再沉淀以及重结晶来提高药物的溶解度和稳定性。而且，表面活性剂的加入增加了疏水性药物与亲水聚合物的可混合型，减少了辅料与水之间的界面常数以及药物在水性介质中的再沉淀作用，促使固体分散体处于更加高度的分散状态，提高药物的溶出水平［33］。研究表明，月桂醇硫酸酯钠能使药物在胃肠道长时间处于过饱和状态，维持其高效的胃肠道吸收［34－35］。

　　虽然，表面活性剂的加入在一定程度上增加了药物的生物利用度，但由于其毒副作用较强、人体耐受性差等原因，限制了表面能活性剂在固体分散体中的应用。

　　2．2制备方法固体分散体制备的方法是基于熔融法和溶剂法进行的［35］，但是，这些方法制备的固体分散体稳定性差，老化现象明显，而且，在一定程度上不能进行规模化的生产。近几年，热熔挤出法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、超临界流体、纳米混悬技术、静电纺丝技术、电喷雾铸造技术等新技术的开发和应用，大大扩宽了固体分散体的研究领域。这些新技术依赖于胶束增溶、络合作用、致孔性、粒径的减少等增溶机制来提高固体分散体的溶解度以及溶出水平，其中，喷雾干燥法和超临界流体法可以进行规模化生产［30－31，36－38］。

　　2.3载体材料固体分散体载体材料有水溶性(聚乙二醇类、聚维酮类)、难溶性(乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类等)和肠溶性(羟丙甲邻苯二甲酸酯)3大类。选择合适的载体材料以及制备方法进行固体分散体的制备，是提高药物生物利用度最有效的途径，见表3。

　　3环糊精包合物

　　目前，市场上已有60多种药品是由环糊精及其衍生物制备所得，见表4［59－62，63］。其中，β环糊精及其衍生物的毒性较小，是应用较广泛的环糊精材料［59，64］。

　　3.1包合作用环糊精可与其相对分子质量相当的药物分子或者药物活性成分的官能团通过包合反应，制备包合物，见图1。在包合反应中，环糊精和药物分子均无共价键的形成与破坏，包合物中药物分子与溶剂中的药物分子可以迅速达到平衡状态。药物分子或官能团进入环糊精空腔后，会在范德华力作用下，进行构象上的调节，与辅料形成理想的包合状态［65］。所以，明确药物的理化性质，选择与其大小相当的环糊精以及合适的制备方法，是提高包合物溶解度和包合率的有效途径。常用包合技术有饱和水溶液法、研磨法、超声法、冷冻干燥法以及喷雾干燥法。

　　环糊精包合物增溶与潜溶剂和表面活性剂的增溶作用存在差异性。潜溶剂和表面活性剂在增溶过程中，药物与辅料之间会出现非线性的比例关系，而且，产物易发生沉淀反应及相分离现象，而包合物不存在此类情况［65］。

　　3．2环糊精衍生物天然型环糊精不能被胰淀粉酶和唾液水解，水溶性有限。而且，少数环糊精在溶剂中并未完全形成真溶液，导致沉淀反应的发生。研究人员通过化学法或酶工程法，在低聚糖母环上引入了功能基团，制备了水溶性和安全性良好如甲基化-β-环糊精(DM-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)以及pH依赖的羧甲基-β-环糊精(CME-β-CD)等环糊精类衍生物，并且成功应用于药物制剂的研究和生产，见表5［66］。