降低中药注射剂不良反应发生率的方法分析

姜秀杰

内蒙古兴安盟人民医院药剂科，内蒙古兴安盟 137400　

[摘要] 目的 探讨中药注射剂不良反应发生的原因，指导临床的合理用药。方法 采用回顾性分析方法，对该院2011年1月—2013年12月收集的125例中药注射剂ADR报告进行统计分析。结果 造成中药注射剂不良反应的原因各异，临床用药不规范是导致ADR发生的重要因素。结论 只有加强中药注射剂的临床应用管理。规范用药，才能降低ADR的发生率。

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关键词 ] 中药注射剂；不良反应；发生率

[中图分类号] R285　　　[文献标识码] A　　　[文章编号] 1672-5654（2014）12（a）-0194-02

[作者简介] 姜秀杰（1965－），女，蒙古族，吉林洮南人，本科，副主任药师，主要从事临床药学工作。

随着第一个中药注射剂品种—柴胡注射液的出现，中药的给药途径从口服转为注射，扩大了中药的使用范围，发挥了生物利用度高、起效快的特点。中药注射剂在品种增多和临床广泛使用的同时，相关的不良反应报道也逐渐增多。为了探讨中药注射剂不良反应发生的原因，指导临床的合理用药。该文通过对该院2011年1月—2013年12月收集的125例中药注射剂ADR报告进行统计分析，以求达到降低ADR发生率，合理安全使用中药注射剂的目的。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

资料来源于该院收集并上报到国家药品不良反应监测中心的125例中药注射剂ADR报道。

1.2方法

对125例中药注射剂ADR报告，将患者的基本情况、既往ADR情况、药品种类、给药途径、ADR报告类型、累及器官、临床表现、转归、因果关系评价结果等，用Excel电子表格进行信息数据的统计处理，计数资料用百分数表示。

2结果

2.1ADR报告类型

从报告类型看，125例上报的不良反应报告中，属于严重的10例，一般的115例。新的药品不良反应30例，其中一般的28例，严重的2例。

2.2性别及年龄分布

125例中药注射剂ADR报告中，女性69人占55.20%，男性56人占44.80%，男女之比为1∶1.23，女性略高于男性。年龄最小7个月，最大85岁，其中，0～18岁38人，占30.40％，19～60岁42人，占33.60％，60岁以上45人，占36.00％。

2.3既往药品不良反应情况

125例ADR报告中，既往发生可疑药品不良反应者5例，均为一般药品不良反应。有药物过敏史者8例（6.40%），无药物过敏史者110例（88.00%），药物过敏史不详者7例（5.60%）。

2.4药品情况

125例报告共涉及中药注射剂14个品种，按照发生例次由多到少依次排列为血必净注射液、疏血通注射液、生脉注射液、痰热清注射液、参麦注射液、茵栀黄注射液、刺五加注射液、康艾注射液、苦碟子注射液、舒肝宁注射液、喜炎平注射液、鸦胆子油乳注射液、注射用血栓通(冻干)、注射用血塞通(冻干)。根据对ADR报告表的分析及WHO药品不良反应术语集，引起可疑药品不良反应的中药注射剂所累及的系统/器官共13个，皮肤、全身性、中枢及外周神经、交感副交感神经、呼吸、胃肠、神经紊乱、肌肉骨骼、泌尿、免疫功能紊乱、心外血管、心血管、血小板，出血和凝血障碍，以皮肤、全身性、中枢及外周神经为多。临床表现占前10位的分别是皮疹、瘙痒、寒战、恶心、发热、呼吸困难、斑丘疹、皮肤变色、头晕、心悸，其他有震颤、憋气、换气不足、呕吐、抽搐、带状疱疹、腹泻、高热、高血压、红斑疹、肌肉骨骼痛、静脉炎、局部麻木（口唇）、眶周水肿、排尿困难、皮炎、心前区痛、胸痛、厌食、腰背痛、紫癜性疹、紫绀。

2.5联合用药情况

125例ADR中，联合用药的有26例（20.80％），其中有4例涉及3种中药注射剂联用，分别为参麦注射液＋痰热清注射液＋疏血通注射液；冠心宁注射液＋苦碟子注射液＋参麦注射液；参麦注射液＋痰热清注射液＋康艾注射液；醒脑静＋复方麝香注射液＋血栓通注射液。

2.6关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心的ADR因果关系判断标准，关联性评价包括“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价六项”。判定的条件有4条：①用药与不良反应的出现有合理的时间关系；②反应符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应消失或减轻；④再次使用可疑药品再次出现同样反应。4条均符合的评价为“肯定”；符合前3条的评价为“很可能”；符合第1条的，其他不确定的评价为“可能”。目前在临床中，对出现可疑不良反应的药品，医生多数的处理意见是“停药观察”，再次使用该药物的占少数。因此，在关联性评价中“很可能”的结果居多。在125例报告中评定为肯定6例（4.80%），很可能116例（92.80%），可能3例（2.40%）。

3讨论

3.1患者因素与中药注射剂不良反应发生率的关系

从统计结果看，ADR在各年龄段均有出现，且所占比例相近，说明ADR的发生具有普遍性，其中年龄＜18岁患者发生率占30.40%，60岁以上发生率占36.00％。其主要原因是婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障[1]，易发生ADR。人体随着年龄的增长脏器功能退化，药物代谢能力减退，易发生蓄积，并且合并疾病也较多，所以不良反应的发生率较高。女性的ADR发生率略高于男性，则与女性特有的生理周期和体质有关。

在125例ADR中，有药物过敏史者8例（6.40%），无药物过敏史者110例（88.00%），药物过敏史不详者7例（5.60%）。提示了询问患者有无药物过敏史的重要性。对既往有药物过敏史和家族过敏史的患者应谨慎使用中药注射剂，以减少药害事件的发生。

3.2药物因素与中药注射剂不良反应发生率的关系

此次调查中血必净注射液和疏血通注射液引起的可疑ADR分别占24.8％和18.4％。《中国药典》2010版一部附录规定；“注射剂系指饮片经提取、纯化后制成的供注人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。”中药注射剂药效迅速，便于昏迷、急症、重症、不能吞咽或消化系统障碍患者使用[2]。很多中药注射剂并不是由单一成分组成，如血必净注射液是由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成，疏血通注射液的成分为水蛭、地龙。并且其中还包含了一些可使机体过敏的物质，如动植物蛋白，多肽等大分子物质，能直接导致过敏反应；另外有一些小分子化学物质，进入人体后与人体蛋白质结合，同样引起机体过敏。对于从中药饮片中提取有效成分或以有效部位制成的注射剂，其质量标准仅对单一成分含量进行了要求，而对其他大约10％的已知或未知成分难以控制，易导致ADR发生。

3.3临床用药与中药注射剂不良反应发生率的关系

3.3.1“药不对症”增加不良反应的发生率中医理论的精髓在于“辨证论治”。即在诊疗过程中既“辨病”又“辨证”，并通过“证候”进一步认识疾病。中医理论认为，一种“病”可包括几个不同的“证候”，不同的“病”在其发展过程中又可以出现相同的“证候”，因此，中医治疗往往采取“同病异治”或“异病同治”的“以证候为标准”的治疗原则。这与西医治疗理论截然不同。该院大部分中药注射剂是由西医师开出的处方，西医师在使用中药注射剂时往往缺乏中医辩证的理论，难免会出现“药不对症”的问题，这样的结果必然会增加不良反应的发生。例如：痰热清注射液只适用于风温肺热病属痰热阻肺证及风热感冒等，对寒痰阻肺和风寒感冒则属不对症治疗范畴。

3.3.2不适当的联合用药增加不良反应的发生率临床使用中药注射剂时常有联合用药情况。该文125例ADR中联合用药占20.80%，其中不仅有4例为3种中药注射剂联用，还有中药注射剂与西药的序贯治疗。有的科室在中西药接续静脉滴注时，并没有用葡萄糖或生理盐水进行冲管隔离。所以不排除因注射液混合使用而引起ADR的可能。中西药合用或者两种中药注射剂接续静滴，可因药物在血液中混合发生化学反应、pH的改变等导致不溶性微粒的增加，阻塞微血管，造成机体的水肿、肉芽肿、静脉炎、诱发过敏反应等，甚至对心、肺、肝、肾等重要器官造成损害，增加不良反应的发生率。

3.3.3溶媒、滴速、中药注射剂的用量和溶液稀释浓度不适宜增加了ADR的发生率医师在临床用药中往往忽视说明书中推荐的溶媒，尤其是对于糖尿病的患者，在静脉滴注时，溶媒一律使用0.9％氯化钠注射液。随着氯化钠注射液作为电解质的加入，以及溶液pH值的改变，中药注射剂有效成分可随着溶解度的降低而析出，不溶性微粒数量随之增加。有报道，清开灵pH值为6.8~7.5，5%葡萄糖注射液的pH值为3.2~5.5，氯化钠注射剂的pH值为4.5~7.0，故清开灵注射液在0.9%氯化钠注射液中比在5%葡萄糖注射液中微粒数明显少，灯盏细辛注射液与葡萄糖注射液配伍会析出黑色沉淀[3]；舒血宁注射液最好与5%的葡萄糖注射液配伍[4]。

滴速过快，或用药剂量过大，或浓度过高，均可使瞬间进入静脉的药物过多，单位时间内进入体内的内毒素和微粒数量都有可能超过阈值，药液刺激性也可能增大，从而引起一系列不良反应。尤其是对老年人、体质虚弱或敏感的患者更易引发过敏反应。目前大多数的中药注射剂在药品说明书中都对用药的滴速进行了要求，如舒血宁注射液、冠心宁注射液、参麦注射液、茵栀黄注射液等均要求要严格控制滴注速度和用药剂量。建议滴速＜40滴/min，一般控制在15~30滴/min。就是为了减少不良反应的发生。

3.4中药注射剂ADR的临床表现及累及的系统

该院中药注射剂ADR的临床表现及累及的系统以皮肤损害为主（20.75％）。其次是全身性损害（16.98％）和中枢及外周神经损害（13.21％）。由于皮肤损害比较直观、容易显现，所以所收集的不良反应报告比较多。而发生在其他系统的ADR表现要与患者病情变化进行比较排除，对不良反应与药物间的因果关系的评价比较复杂，因此，存在有一定的漏报率。

4结论

通过对该院125例中药注射剂ADR报告的分析，中药注射剂不良反应发生的原因与临床是否合理使用有重要的关系，临床医师在使用中药注射剂时，要严格执行《中药注射剂临床使用基本原则》，注意中医理论的功能主治和西药的药理作用、适应症等概念的区别，避免仅凭借药品说明书对适应症的简单描述而不经辩证论治盲目用药，严禁随意扩大适应症以及超大剂量用药，对中药注射剂溶媒的选择需参考说明书或研究文献[5]。禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题[6]。加强对中药注射剂临床应用的规范管理，提高对中药注射剂药品不良反应的辨识，减少不良反应的发生，保证患者用药安全。

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参考文献]

[1]高清芳,刘高峰,汪复.临床药师工作指南[M].北京:人民卫生出版社,2005:162.

[2]卫生部.中成药临床应用指导原则[S].国中医药医政发[2010]30号．

[3]刘凯南,索娟,陈军,等.2004-2008年医院中药注射剂不良反应报告分析[J].药事组织,2010,19(8):74-75.

[4]张蓬华,肖森生,张静,等.舒血宁注射液与五种注射液配伍后的稳定性考察[J].中国药师,2009,12(2):259-260.

[5]阎爱荣,彭芳辰.10种中药注射液的不良反应及相关因素分析[J].中国医院药学杂志,2008,28(9):765-766.

[6]卫生部.关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知[S].卫医政发[2008]71号.

（收稿日期：2014-08-28）