笼状化合物环糊精及其包合作用
2022-06-08
摘要：结合高中化学化学反应的方向和限度、分子立体结构、分子间作用力、有机化合物的结构及官能团、单质碘等知识，介绍环糊精的结构、包合作用的原理以及在药物领域的应用研究实例，供一线高中化学教师在教学实践中选用。
教育期刊网http://www.jyqkw.com/
关键词：高中化学；环糊精；包合；应用
文章编号：1005–6629（2014）2–0078–04 中图分类号：G633.8 文献标识码：B
自1891年Villiers发现环糊精（Cyclodextrin，简称CD）以来，环糊精的研究取得了很大的成果。目前，环糊精及其衍生物应用于多个领域，包括制药、食品、化妆品、材料、化工、分析化学、分子识别和催化等领域。环糊精的应用之所以如此广泛，主要原因在于它具有特殊的结构和性质。
1 环糊精的结构
环糊精是一种环状化合物，如图1所示。它具有D-吡喃葡萄糖单元（见图1右部），单元之间通过α-1，4-糖苷键（见图1左部的虚线方框内部分）相连而成环。环糊精所含有的葡萄糖单元数目不等，最常见的是分别含有6、7和8个葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精，常用α-CD、β-CD和γ-CD表示[1]。
环糊精的形状像喇叭，一端大、一端小[2]，如图2所示。圆筒的壁由葡萄糖单元组成，但其中每个葡萄糖单元的6个原子并不在同一平面上，糖环是折叠式的，立体形状像一把椅子（见图1右部）。这种椅式糖环构成圆筒的壁，所以圆筒具有一定的厚度。糖环的C2和C3指向圆筒的一侧，它们上面的羟基向外伸展，组成环糊精圆筒的大口端。糖环的C5指向圆筒的另一侧，它上面的CH2OH羟基也向外伸展，组成环糊精圆筒的小口端。由于羟基都指向分子外侧，因此环糊精分子外壁具有亲水性。虽然小口端也有羟基，但它与糖环C5之间存在一个CH2基团，所以小口端呈现出一定的疏水性[3]。糖环的饱和碳原子C3和C5以及糖苷键的氧原子弯向筒内，连在C3和C5上的氢原子对该氧原子具有屏蔽作用，因此环糊精空腔内部具有较强的疏水性。环糊精的疏水区域和亲水区域归纳于图2右部。
环糊精分子内部，一个葡萄糖单元上的C2羟基可与相邻葡萄糖单元上的C3羟基之间形成氢键，这会严重降低环糊精的水溶性。β-CD大口端的羟基可以全部这样形成氢键，这可能就是它在3种环糊精中水溶性最差的原因[4]。
环糊精的笼子大小是有区别的，3种环糊精笼子的结构参数[5]列于图3。环糊精可以利用其空腔包合化合物，通常称环糊精为主体（host，H），被包合物为客体（guest，G）。显然，环糊精的内径是选择客体的一个重要因素。
2 环糊精的包合作用
在此以β-CD包合对氨基苯甲酸（p-ABA）为例[6]，介绍环糊精包合作用的原理。p-ABA是一种抗氧化剂，对白癜风、硬皮病、疱疹和关节炎有一定的治疗作用。一个具体的包合实验是这样的[7]：将摩尔比为1：1的β-CD和p-ABA分别溶于二次蒸馏水。将前者逐滴加入后者，在293K下搅拌24h后，277K下放置48h。将白色沉淀物滤出，用二次蒸馏水洗涤，干燥后得到β-CD-p-ABA包合物。
该包合反应是放热、熵减过程，由公式可知，温度是反应自发性的一个重要影响因素。显然升温不利于反应自发，表1所示实验结果支持这一分析。3个温度下反应的ΔG都小于零，表明反应都可以自动发生。但是，随着温度升高，反应的ΔG逐渐增大，表明反应的趋势随温度升高而逐渐减弱。通过反应的平衡常数Kc与吉布斯自由能的以下关系式，可以获得温度对反应趋势的定量影响：
计算结果与3个温度下测得平衡常数Kc逐渐减小的结果相吻合。
溶液的酸碱度和介质（特别是疏水性有机溶剂）也是影响包合物形成和稳定性的重要因素。当溶液pH大于12时，环糊精的羟基会解离。有机溶剂小分子本身也可能成为环糊精的客体，与p-ABA形成竞争。因此，绝大多数情况下，特别是当需要分离出纯包合物时，包合反应都是在水中进行[10]。
2.2 包合物的形成原理
在此借用Tabushi提出的α-CD包合模型[11]来理解包合物的形成过程。1 g α-CD大约具有0.1 mL空腔体积，要维持这样大的空间在水溶液中空旷着不容纳水，需要提供270 kJ·mol-1的能量，空腔体积更大的环糊精则要求更多的能量[12]。事实上，在水溶液中环糊精的疏水空腔并非是空着的，而是结合有水分子的。因此，包合过程的本质其实是非极性客体分子取代空腔内水分子的过程，取代的前提条件是客体分子的几何形状、尺寸、极性都和环糊精空腔相匹配。可以用图4所示假设来描述一个具体的包合过程[13]。
（将刚刚被p-ABA取代而释放出的水分子视为处于“气态”，回到大体积水中后，它们“凝结”为液态。）
水溶液中，极性水分子在主体β-CD非极性空腔中是不稳定的。它们无法像在溶液中那样大量形成氢键，因而具有较高的能量，具有逃逸非极性空腔的趋势。而非极性客体分子p-ABA在极性水溶液中也是不稳定的，也有脱去水壳，逃逸水环境的趋势。因此，当二者处于同一个体系时，非极性p-ABA分子可以自发地“挤出”β-CD非极性空腔中的高能量水分子，并通过与β-CD之间产生几种作用力（主要为氢键、范德华力以及疏水作用）而稳定呆在空腔中，体系的能量得以降低，这就是包合物形成的主要能量根源[14]。水分子的移出使β-CD的环张力降低，这也有利于包合物的形成。总的结果是，包合物形成并稳定存在。需要指出的是，进入空腔的客体分子自身是可以移动的，也可以绕笼轴旋转[15]。
3 包合在药物领域的用途举例
环糊精通常用酶催化降解淀粉来大量制备，成本较低。它的化学性质较稳定，在生物体内可被微生物代谢。利用它的疏水空腔包合疏水性物质，可以增加被包合物的溶解度，同时对被包合物产生屏蔽、活性保护、控制释放等作用。这些特点使得环糊精得到广泛应用。
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关键词：高中化学；环糊精；包合；应用
文章编号：1005–6629（2014）2–0078–04 中图分类号：G633.8 文献标识码：B
自1891年Villiers发现环糊精（Cyclodextrin，简称CD）以来，环糊精的研究取得了很大的成果。目前，环糊精及其衍生物应用于多个领域，包括制药、食品、化妆品、材料、化工、分析化学、分子识别和催化等领域。环糊精的应用之所以如此广泛，主要原因在于它具有特殊的结构和性质。
1 环糊精的结构
环糊精是一种环状化合物，如图1所示。它具有D-吡喃葡萄糖单元（见图1右部），单元之间通过α-1，4-糖苷键（见图1左部的虚线方框内部分）相连而成环。环糊精所含有的葡萄糖单元数目不等，最常见的是分别含有6、7和8个葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精，常用α-CD、β-CD和γ-CD表示[1]。
环糊精的形状像喇叭，一端大、一端小[2]，如图2所示。圆筒的壁由葡萄糖单元组成，但其中每个葡萄糖单元的6个原子并不在同一平面上，糖环是折叠式的，立体形状像一把椅子（见图1右部）。这种椅式糖环构成圆筒的壁，所以圆筒具有一定的厚度。糖环的C2和C3指向圆筒的一侧，它们上面的羟基向外伸展，组成环糊精圆筒的大口端。糖环的C5指向圆筒的另一侧，它上面的CH2OH羟基也向外伸展，组成环糊精圆筒的小口端。由于羟基都指向分子外侧，因此环糊精分子外壁具有亲水性。虽然小口端也有羟基，但它与糖环C5之间存在一个CH2基团，所以小口端呈现出一定的疏水性[3]。糖环的饱和碳原子C3和C5以及糖苷键的氧原子弯向筒内，连在C3和C5上的氢原子对该氧原子具有屏蔽作用，因此环糊精空腔内部具有较强的疏水性。环糊精的疏水区域和亲水区域归纳于图2右部。
环糊精分子内部，一个葡萄糖单元上的C2羟基可与相邻葡萄糖单元上的C3羟基之间形成氢键，这会严重降低环糊精的水溶性。β-CD大口端的羟基可以全部这样形成氢键，这可能就是它在3种环糊精中水溶性最差的原因[4]。
环糊精的笼子大小是有区别的，3种环糊精笼子的结构参数[5]列于图3。环糊精可以利用其空腔包合化合物，通常称环糊精为主体（host，H），被包合物为客体（guest，G）。显然，环糊精的内径是选择客体的一个重要因素。
2 环糊精的包合作用
在此以β-CD包合对氨基苯甲酸（p-ABA）为例[6]，介绍环糊精包合作用的原理。p-ABA是一种抗氧化剂，对白癜风、硬皮病、疱疹和关节炎有一定的治疗作用。一个具体的包合实验是这样的[7]：将摩尔比为1：1的β-CD和p-ABA分别溶于二次蒸馏水。将前者逐滴加入后者，在293K下搅拌24h后，277K下放置48h。将白色沉淀物滤出，用二次蒸馏水洗涤，干燥后得到β-CD-p-ABA包合物。
该包合反应是放热、熵减过程，由公式可知，温度是反应自发性的一个重要影响因素。显然升温不利于反应自发，表1所示实验结果支持这一分析。3个温度下反应的ΔG都小于零，表明反应都可以自动发生。但是，随着温度升高，反应的ΔG逐渐增大，表明反应的趋势随温度升高而逐渐减弱。通过反应的平衡常数Kc与吉布斯自由能的以下关系式，可以获得温度对反应趋势的定量影响：
计算结果与3个温度下测得平衡常数Kc逐渐减小的结果相吻合。
溶液的酸碱度和介质（特别是疏水性有机溶剂）也是影响包合物形成和稳定性的重要因素。当溶液pH大于12时，环糊精的羟基会解离。有机溶剂小分子本身也可能成为环糊精的客体，与p-ABA形成竞争。因此，绝大多数情况下，特别是当需要分离出纯包合物时，包合反应都是在水中进行[10]。
2.2 包合物的形成原理
在此借用Tabushi提出的α-CD包合模型[11]来理解包合物的形成过程。1 g α-CD大约具有0.1 mL空腔体积，要维持这样大的空间在水溶液中空旷着不容纳水，需要提供270 kJ·mol-1的能量，空腔体积更大的环糊精则要求更多的能量[12]。事实上，在水溶液中环糊精的疏水空腔并非是空着的，而是结合有水分子的。因此，包合过程的本质其实是非极性客体分子取代空腔内水分子的过程，取代的前提条件是客体分子的几何形状、尺寸、极性都和环糊精空腔相匹配。可以用图4所示假设来描述一个具体的包合过程[13]。
（将刚刚被p-ABA取代而释放出的水分子视为处于“气态”，回到大体积水中后，它们“凝结”为液态。）
水溶液中，极性水分子在主体β-CD非极性空腔中是不稳定的。它们无法像在溶液中那样大量形成氢键，因而具有较高的能量，具有逃逸非极性空腔的趋势。而非极性客体分子p-ABA在极性水溶液中也是不稳定的，也有脱去水壳，逃逸水环境的趋势。因此，当二者处于同一个体系时，非极性p-ABA分子可以自发地“挤出”β-CD非极性空腔中的高能量水分子，并通过与β-CD之间产生几种作用力（主要为氢键、范德华力以及疏水作用）而稳定呆在空腔中，体系的能量得以降低，这就是包合物形成的主要能量根源[14]。水分子的移出使β-CD的环张力降低，这也有利于包合物的形成。总的结果是，包合物形成并稳定存在。需要指出的是，进入空腔的客体分子自身是可以移动的，也可以绕笼轴旋转[15]。
3 包合在药物领域的用途举例
环糊精通常用酶催化降解淀粉来大量制备，成本较低。它的化学性质较稳定，在生物体内可被微生物代谢。利用它的疏水空腔包合疏水性物质，可以增加被包合物的溶解度，同时对被包合物产生屏蔽、活性保护、控制释放等作用。这些特点使得环糊精得到广泛应用。