新生儿缺氧缺血性脑病诊断治疗进展

摘  要：新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是新生儿常见的一种中枢神经系统疾病，若不能及时给予有效治疗，会出现神经系统后遗症，如脑性瘫痪、智力障碍和间歇性癫痫等，严重影响患儿身心健康，也是影响我国儿童身体素质最重要的原因之一，目前尚无特效治疗药物。早期诊断、早期治疗是治疗HIE的关键环节，因此研究HIE的诊断进展对促进早期诊断、早期治疗有着重要临床意义，而且对我国人口与健康水平和人口素质有着重要的现实意义。文章结合国内外诊断治疗HIE的有关文献进行综述，为临床工作提供参考依据。

关键词：新生儿缺氧缺血性脑病 诊断 治疗 进展

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指在各类围生期期间，由于窒息所引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停，进而导致胎儿或新生儿一定程度的脑损伤，是一种常见的中枢神经系统疾病，病情严重的患儿可遗留不同程度神经系统后遗症[1]。随着国家政策开放，如二胎政策，人民生活质量提高，HIE人数增多，在全球范围内，活产足月儿的HIE发病率为1‰～8‰，即使在发达国家，其发病率也可达1.5‰～2‰[2]。而在早产儿中HIE的发生率明显高于足月儿，而在HIE疾病中，其诱发的缺氧是该疾病的核心，其后由此引发的血流动力学改变，导致了患儿的脑细胞能量代谢出现了较为明显的衰竭与紊乱，出现明显的自由基损伤、细胞内钙超载及炎性因子作用等，导致患儿出现了较为明显的脑水肿、脑组织坏死及颅内出血。最佳治疗时间是发生HIE后6 h内，可以较为明显的改善临床治疗效果。

HIE的诊断

我国于1989年首次制定HIE的诊断标准，于1996年和2004年两次修订标准，应用至今。

足月儿HIE诊断标准[3]：⑴临床表现：病变若出现在两侧大脑半球者，在出生后24 h内较为常见，发生惊厥在50%～70%患儿中可能会出现，多灶性阵挛或轻微发作型，尤以足月儿明显，并有脑水肿表现如前囟隆起。脑干受累症状主要累及脑干、丘脑，以难治性惊厥、中枢性呼吸衰竭、瞳孔缩小或扩大等为主要表现，但是部分患儿在出生时进行的Apgar评分多为正常，但后期逐渐出现神经系统受损。而目前针对临床诊断主要如下：(1)异常产科病史，以及严重胎儿宫内窘迫表现，分娩过程中明显窒息；(2)出生时重度窒息；(3)出生后不久在进行新生儿的评定中，出现较为明显的神经系统症状，并>24 h;(4)排除其他原因引起抽搐以及其他疾病所引起的脑损伤。在临床使用中，需要同时具备前4条方可确诊，但是其中第4条暂时不能确定者，不可作为确诊病例，但是可以考虑到拟诊病例。⑵实验室检查：(1)神经元特异性烯醇化酶(NSE):HIE脑损伤时，脑组织细胞被破坏，NSE进入脑脊液，而血脑屏障被破坏，NSE通过血脑屏障进入血液[4]。HIE患儿病情越重，血清和脑脊液中NSE的浓度越高[5-8]。检测血液中NSE浓度可用于监测脑损伤的程度与持续时间[9]。(2)血小板活化因子(PAF)：当机体发生缺氧缺血时，脑组织中PAF含量明显增加。HIE患儿病情越重，血浆PAF浓度越高；在实施动态监测血浆中PAF浓度对HIE患儿的结果，在临床中可以评估HIE患儿病情的严重程度，可以作为其中的一项重要评价指标[10]。(3)磷酸肌酸激酶脑型同工酶(CK-BB)：血清中CK-BB浓度可以反映神经元和胶质细胞损伤程度[11]。(4)乳酸脱氢酶(LDH):HIE脑损伤后出现的LDH可以进入到脑脊液中，而患儿的血脑屏障被破坏，导致LDH进入血液，出现的脑损伤越重，组织细胞变性坏死越多，形成明显的恶性循环[12]。(5)可溶性细胞间黏附分子-1(s ICAM-1):s ICAM-1可促进炎症细胞在脑损伤区域聚集，引起二次脑损伤，HIE患儿血清s ICAM-1水平明显升高，检测患儿血清s ICAM-1水平有助于病情判断[13]。(6)酸性钙结合蛋白：酸性钙结合蛋白有25种类型，S-100α和S-100β均是大脑特殊蛋白，HIE脑损伤时星型胶质细胞大量分泌S-100β进入脑脊液，血脑屏障被破坏S-100β进入血液。临床研究显示S-100β可用于早期诊断HIE和预后判断[14]。(7)tau蛋白：tau蛋白是神经细胞骨架成分，是含量最高的微管相关蛋白。HIE脑损伤时神经元tau蛋白被释放，研究认为血清tau蛋白反映HIE严重程度，血tau蛋白浓度越高，预后越差[15]。(8)泛素羟基末端水解酶L1(UCH-L1):UCH-L1是神经元胞浆蛋白，UCH-L1是神经系统损伤缺氧缺血性脑病早期标记物[16]。(9)髓磷脂碱性蛋白(MBP):MBP是髓鞘的主要蛋白成分，缺氧缺血脑损伤时血中MBP明显升高，反映了髓鞘损伤严重程度，血清MBP浓度越高，HIE程度越重[17]。(10)胶质纤维酸性蛋白(GFAP):GFAP也是在脑中的一种特殊成分，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞，其主要的作用为参与细胞骨架的构成并维持其张力强度，因此可以作为检测标志物，并经研究证实[18]。(11)检测外周血调节性T细胞(Treg)、辅助性T细胞17(Th17)及其细胞因子浓度可预测HIE患儿脑损伤进展，外周血Treg及其细胞因子浓度呈升高趋势，Th17及其细胞因子浓度呈下降趋势[19]。(12)检测出生后脐动脉血气分析可评价HIE患儿器官功能损害和预后[20]。⑶影像学检查：包括头颅超声、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)检查。(1)脑超声检查：脑超声检查的最大优势是无创、便捷。可对不便搬运的高危患儿实施床边操作，可动态观察病变过程。HIE早期脑水肿可显示不同脑组织回声增强；HIE后期脑组织液化，可显示为无回声囊腔。头颅超声可以为HIE的临床分度提供依据[21-22]。脑超声检查在显示脑完整性方面不及MRI和CT，对脑皮层、脑干部位损伤诊断具有局限性。(2)脑MRI检查：MRI是目前广泛认可能够对脑损伤做出最全面评价的检查方法，具有分辨率高、无辐射等优点。在缺氧缺血早期病变部位T1WI呈现高信号，T2WI呈现低信号，可早期预测HIE结局[23-24]。但MRI检查耗费时间长、噪音大、费用昂贵。⑷脑电生理检查：(1)脑电图(EEG):EEG是新生儿脑损伤诊断和定量的金标准，HIE患儿脑电图表现为以低电压和爆发抑制为主的异常放电，轻度HIE的EEG以背景活动紊乱为主，HIE程度越重，EEG异常率越高。EEG可以用于预测预后[25]。(2)振幅整合脑电图(a EEG):a EEG是常规EEG的一种简化形式，具有简便、经济、可床边连续监测危重新生儿脑功能等优点，可评估缺氧缺血性脑病程度及预测预后[26]。⑸临床分度：HIE患儿出生后神经系统症状逐渐加重，高峰为72 h，后逐渐稳定。临床根据病情将HIE分为轻度、中度和重度。

HIE的治疗

足月儿HIE治疗[27]：⑴支持对症治疗：(1)维持适当的通气和氧合：维持正常的氧分压50～100 mm Hg和二氧化碳分压40～55 mm Hg[28]。(2)血液灌流：维持正常的动脉血压值，平均动脉压40～60 mm Hg[28]。使心率和血压保持在正常范围，避免血压波动加重脑损伤。(3)维持适当的血糖水平：HIE患儿入院后应动态监测血糖水平，根据血糖值调整输入葡萄糖量。血糖以维持在4.2～5.6 mmol/L为宜[29]。(4)限制液体入量，控制脑水肿：静脉输液量限制在60～80 m L/(kg·d)，应维持尿量>1 m L/(kg·h)和血压在正常范围。因为HIE脑损伤后既有抗利尿激素异常分泌综合征，也有肾功能障碍，所以颅内压增高时首选呋塞米0.5～1 mg/(kg·次)，静脉注射，只有在使用呋塞米降颅压效果不好，严重颅内压升高，脑灌注压严重下降时才使用甘露醇。(5)控制惊厥：首选苯巴比妥，负荷量为20 mg/kg，静脉缓慢注射，负荷量最大可达30 mg/kg。12 h后给予维持量5 mg/(kg·d)，若负荷量为30 mg/kg，维持量应为3 mg/(kg·d)。若采用苯巴比妥后仍惊厥，可加用10%水合氯醛0.5 m L/kg/次，肛门注入，或地西泮0.1～0.3 mg/kg静脉缓慢注射，直至临床症状明显好转停药。有兴奋激惹患儿，虽未发生惊厥或者无临床症状仅表现EEG异常也可早期应用苯巴比妥10～20 mg/kg。⑵神经保护治疗：(1)亚低温治疗[30]:a.亚低温时整个机体代谢随着治疗下降，导致患儿出现较为明显的脑对氧代谢速率下降，减少了脑部能量的消耗；b.亚低温导致整个机体的能量减少，包括兴奋性神经、自由基减少，减少神经元凋亡；c.减少Ca2+内流，减轻脑细胞结构蛋白的破坏。(2)不推荐的治疗方法：a.不建议高压氧治疗足月儿HIE。原因是纳入文献存在非常严重的局限性和严重的不一致性。高压氧治疗足月儿HIE的安全性研究十分薄弱，缺乏多中心RCT研究的可靠结论。b.不建议促红细胞生成素治疗足月儿HIE。此方面研究较少，尚不足以证实其神经保护作用。c.不建议采用人神经干细胞移植治疗足月儿HIE。目前细胞疗法治疗HIE鲜有临床研究报道，其研究证据来源于病例报告，证据质量极低。d.根据目前文献检索结果，不推荐以下药物作为特殊神经保护剂治疗足月儿HIE，包括硫酸镁、别嘌呤醇、纳洛酮、胞二磷胆碱、脑活素、1,6-二磷酸果糖、神经节苷脂、碱性成纤维细胞生长因子、维生素E和维生素C。

结语

我国新生儿HIE发生率约为3‰～6‰，相对于以往数据，HIE发病率较前明显下降。但仍有HIE的发生，这其中也有10%～20%在新生儿期死亡。HIE发病率明显受生活环境及生活方式等相关因素的影响，虽然在临床中HIE发生率增多，但随着医疗技术增高，存活率也逐渐上升。而患儿接受正规治疗后仍有后遗症存在，遗留后遗症的患儿越多，不但对患儿本身及家属造成精神与身体上的影响，也为社会和家庭带来沉重的经济负担。HIE的诊断要有急性缺氧缺血的病因，患儿出生后短时间出现相应神经系统表现，至少持续24 h以上；辅助检查证实有急性缺氧缺血后相应改变；除外其他原因导致的急性脑病和宫内已发生的非急性期脑损伤。新生儿处于生长发育的初期，尤其神经系统较为脆弱，当出现明显的外界因素刺激机体时，则可能出现受损，但是其临床表现和特征性的症状较为不明显，影响诊断且不能受到早期的干预，虽然新生儿期自我修复能力强，但目前尚缺乏HIE治疗特异的药物，在国际上虽有很多临床治疗研究，但仍存在诸多未能解决的问题。现阶段对HIE的治疗原则为尽早发现并给予及时治疗，可以有效帮助患儿改善症状。目前推荐的治疗方案是支持对症治疗和亚低温神经保护治疗，消除或减轻神经系统后遗症。而目前探索更安全、有效和经济的治疗技术仍然是国内外学者研究的目标。

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