儿童食物过敏的研究进展

　　摘  要：近年食物过敏人群数量逐年增长（目前患病率可高达10%），其中以婴幼儿为主。过敏原能够诱发机体产生过敏反应且种类繁多，包括吸入性过敏原、食入性过敏原、接触性过敏原。婴儿早期致敏原多为食物，而后期则以吸入性过敏原为主。该篇文章旨在通过对儿童食物过敏的定义、发病机制、危险因素、诊治方法等方面介绍，以期在临床工作中对儿童食物过敏疾病的预防及治疗做指导。

　　关键词：儿童 食物过敏 过敏原 免疫耐受

　　食物过敏是指食用某些食物后发生的危害人们健康的特异性免疫反应，由IgE和（或）非IgE介导，常见皮肤、消化道、呼吸道症状，如特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等疾病，甚至出现休克等严重现象[1]。因此，明确食物过敏的发病机制及影响因素，为食物过敏的防治提供有力保障尤为重要。

　　1 食物过敏的发病机制及影响因素

　　1.1 IgE介导、非IgE介导及混合介导

　　IgE介导的食物过敏，主要受到遗传因素及环境因素的影响。在Th2细胞因子的作用下，进入人体的食物过敏原使浆细胞产生大量IgE抗体，这些抗体与肥大细胞中IgE受体结合，当再次接触同种过敏原时，抗原与肥大细胞表面抗体结合，激活肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等免疫炎症介质，从而触发过敏反应。IgE通常介导I型速发型过敏反应，可在食入某种食物后数分钟内出现，大多可自行缓解；而非IgE介导的过敏发病机理尚不明确，当下认为主要由T淋巴细胞介导，Th2细胞因子的释放及调节性T细胞的细胞因子缺乏在其中起着重要影响，常累及消化道，引起亚急性或慢性过敏反应；另外，IgE与免疫细胞共同介导混合型反应的发生[1-2]。

　　1.2 食物过敏与食物耐受的分子和细胞机制及影响因素

　　1.2.1 T淋巴细胞和免疫炎症介质发挥重要作用

　　食物过敏患儿食物抗原特异性调节性T细胞（Treg）的水平明显下调，Treg与Th17相互拮抗，能有效抑制自身免疫反应，防止过敏反应进展，除此之外，维甲酸、吲哚胺2,3-双加氧酶和TGF-β也提供了耐受性的关键信号[3]，当耐受性被破坏时，Th1/Th2平衡向Th2偏移，促进过敏的发生[4]。一些抗原提成细胞，如肠道CD103+树突细胞（DCs）、真皮的CD11b+DCs以及表皮的朗格汉斯细胞均会通过驱动产IL-10的Treg和分泌IgA的B细胞的发育，确保耐受性的维持[4,5]。而IL-33促进肥大细胞和嗜酸性粒细胞中多种细胞因子和趋化因子的表达，包括IL-6和IL-13，可间接抑制皮肤、肺和小肠Treg细胞产生，从而诱发食物过敏[4]。此外，研究发现IL-9既能刺激肥大细胞也能被肥大细胞产生，更与人类食物过敏反应的发生和严重程度息息相关[5]。

　　1.2.2 影响因素

　　皮肤屏障功能、维生素D、肠道菌群皮肤屏障功能缺陷对食物过敏有促进作用[4]。丝聚蛋白是皮肤保护屏障的一种重要结构，当损伤皮肤屏障，或丝聚蛋白相关基因突变时，如特应性皮炎，过敏原通过受损的皮肤屏障进入机体可产生变应原致敏，由此引发过敏反应[6]。

　　维生素D通过防御、免疫调节和修复等功能保持上皮的完整性，增强人体免疫力。研究表明[2,7]，出生于秋冬季者因日照缺乏、皮肤合成维生素D少，较春夏季者更易发生食物过敏。但过高血清维生素D水平仍易使机体致敏。因此，适度补充维生素D有利于预防佝偻病、手足搐搦症及食物过敏。

　　肠道菌群可能也参与了耐受性和致敏性之间的平衡[4]。双歧杆菌缺乏或有害菌群增多，均会诱发过敏反应。母乳中含有大量双歧杆菌和乳糖，益于肠道菌群的定植，故新生儿生后提倡母乳喂养。另有研究[7]表明鼠李糖乳杆菌GG可形成免疫耐受，有效防止由IgE引起的特应性皮炎，亦可改善湿疹患儿的胃肠道症状。

　　2 特殊类型的食物过敏

　　(1)口腔过敏综合征（OAS）:通过吸入性过敏原致敏，即患儿被花粉变应原敏化，当再次摄入与花粉变应原有交叉反应的水果、蔬菜、豆类等，会发生速发型过敏反应。这种OAS合并花粉症的疾病又称花粉-食物过敏反应综合征。据报道30%～50%的乳胶过敏患者，食用水果或蔬菜后也会发生过敏反应，这些病例被称为橡胶-水果综合征[8]。由此可见，食物过敏原可通过消化道、呼吸道及皮肤致敏。

　　(2)食物依赖运动诱发的过敏反应（FDEIA）是一种由IgE介导的疾病，多见于青少年，主要经食入特定食物2 h内，由高强度运动诱发，但并不发生在食物摄入或单独运动后。目前尚无特效药物能够预防该病的发生，可在运动前2 h内禁食致敏食物，以免频繁发作导致彻底禁食致病食品和限制体育锻炼[9]。

　　(3)Heiner综合征是由牛奶蛋白过敏引起的原发性肺含铁血红素沉着症的特异类型，发病率低，多见于婴幼儿。通常表现为呼吸道症状、消化道症状、发热、胸片肺部渗出影、体重减轻等，以牛奶蛋白抗体阳性，抗生素治疗无效，但牛奶饮食回避治疗有效为特征。国内外鲜有报道，抗核抗体阳性可能具有重要临床意义[10]。我们在临床工作中，常会忽视这类疾病，如果具有以上特点，要及时规避牛奶蛋白饮食。

　　(4)食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（FPIES）是一种非IgE介导的食物过敏，婴儿患病率达0.7%，表现为食物摄入后1～4 h内反复发作的剧烈呕吐，常伴有苍白、嗜睡和腹泻。约15%～20%的患者存在严重脱水伴低血压和代谢紊乱。因缺乏典型症状，不易被确诊，部分患儿与IgE介导的食物过敏有关。开放性食物激发试验（OFC）有助于确定疑似病例的诊断并评估疾病的解决方案，而管理FPIES的基础就是回避可疑的食物，多数国家以牛奶、鸡蛋、燕麦、水果、蔬菜、海鲜诱发[11-12]。

　　3 食物过敏的辅助检查及诊断

　　3.1 过敏原检测方法

　　由19世纪末的斑贴试验到20世纪初的皮内实验，及后期的点刺法再到20世纪60年代的过敏原体外试验，如现在常见的血清特异性IgE检测，不仅能查出体内的致敏食物，也能通过监测血清中sIgE的变化，预测食物过敏是否消失。与上述方法相比，1993年klein开创的通过磁频转换过敏原信息，测定波阈值长短来明确过敏原的生物共振系统检查具有显着优势[13]，这种方法无创伤，易于取得患儿的配合，获得了人们的广泛认可。分子或组分解析诊断（CRD）是以检测过敏原特异性蛋白IgE为基础，有很高的特异性，在进行上述体内、体外试验后，如果存在诊断疑问，可以使用CRD。它在监测过敏的自然进程、评估获得免疫耐受的可能性和症状消退方面具有重要意义，对临床参考价值较大，但目前国内开展的较少[14]。

　　3.2 食物过敏的诊断

　　包括详细询问病史、体格检查、膳食剔除、过敏原检测及开放性食物激发试验。2010美国食物过敏诊断管理指南中指出，IgE介导的食物过敏不能以嗜碱性粒细胞活化试验、过敏原sIgG检测、皮肤电测试（Vega）、头发分析及内镜下过敏原激发实验等作为诊断的常规检测方法[13,15]。

　　食物激发试验是确诊食物过敏的重要依据，包括开放性食物激发试验（OFC）、单盲食物激发试验（SBPCFC）和双盲安慰剂对照食物激发试验（DBPCFC），其中DBPCFC为诊断的“金标准”。但OFC耗时长、费用高、并且可能诱发过敏性休克，须有诊治过敏性疾病经验的工作人员的指导，在具有抢救设备及过敏性疾病救治经验的医院进行[1]。因OFC具有上述缺点，故不能广泛应用于临床。

　　4 食物过敏患儿的日常管理

　　4.1 记录食物日记

　　家长可记录患儿每次食物过敏发作前所食用的食物，包括名称、品种、数量、食用时间，经过多次记录找出可疑食物并进行规避监测[15]。

　　4.2 母乳喂养/特殊配方奶粉的选择

　　母乳喂养可能具有预防食物过敏的作用，应尽早并长期坚持母乳喂养。对于牛奶过敏（CMA）的患儿，母亲应回避牛奶及乳制品至激发试验阴性，同时仍鼓励母乳喂养，而不推荐回避尚不明确的致敏食物，因其可造成生长发育迟缓及营养不良等严重后果[1]。部分CMA患儿可以根据过敏情况选择适度或深度水解蛋白配方奶或氨基酸配方奶。目前，适度水解蛋白奶粉可用来预防牛奶蛋白过敏，因深度水解蛋白配方奶分子量小，常用来治疗牛奶蛋白过敏。对深度水解蛋白配方奶仍然效果欠佳的患儿可选用氨基酸配方奶，但因其口感及价格不易被接受，故多数CMA患儿选择豆奶，但豆奶配方缺少矿物质及微量元素，不建议6个月以下的婴儿食用，另外羊奶与牛奶存在交叉过敏，也不建议作为CMA患儿的饮食选择[7]。

　　4.3 辅食的添加及加工方式

　　通常家长们为避免食物过敏，会延迟易过敏辅食的添加。而研究表明早期的食物暴露易于免疫耐受的形成，而且延迟添加固体食物并不能阻止食物过敏的发生[5]。WHO在2002年提出了婴幼儿全球喂养策略，建议婴幼儿应母乳喂养至6个月，然后继续母乳喂养的同时开始添加辅食，早期引入单一过敏食物，可以诱发婴幼儿口腔耐受能力、刺激味觉发育，还能观察是否发生过敏反应。食物的加工方式也可影响食物过敏，如多数过敏患儿可以耐受热加工或酶解处理后的食物，从而降低过敏反应的发生[16]。

　　4.4 益生菌

　　有研究表明[7]含有鼠李糖乳杆菌的益生菌有助于免疫耐受的形成。但关于食品中添加益生菌及菌株种类缺乏文献报道，尚需更多的临床研究来评价益生菌在预防食物过敏中的作用。

　　4.5 预防接种

　　很多疫苗在生产过程中会用到牛奶、鸡胚细胞，如口服脊髓灰质炎疫苗含有牛奶，麻腮风水痘疫苗及流感疫苗等由鸡胚细胞培养生产，因此，CMA患儿可以选择注射的脊髓灰质炎疫苗，对鸡蛋过敏的患儿在进行麻腮风水痘疫苗及流感疫苗时应根据过敏情况慎重选择[1]。

　　5 治疗及预防

　　食物过敏对患儿的身心影响不可忽视，饮食限制会显得自己“格格不入”，不利于社交关系的建立。患儿在饮食过程中因对食物担忧，反复浏览产品加工成分，更给生活带来不便。由于婴幼儿自身基础条件差，加之个体的特应性体质，病原感染后易诱发食物过敏，且部分患儿在年长儿期演变为鼻炎和哮喘，这就是所谓的“过敏进程”[6]。多数过敏患儿的症状可通过使用组胺H1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂等抗过敏药物暂时缓解。

　　严格回避过敏食物是预防食物过敏最有效的方法，但长期回避易造成患儿营养缺失，需要根据过敏情况，定期调整回避性饮食治疗时间，并寻找有效的替代食物。

　　目前，脱敏治疗领域研究成为热点。特异性免疫治疗(SIT)是指利用致敏的过敏原蛋白，从小剂量开始逐渐加大剂量到日常剂量，诱导机体产生食物耐受的方法，包括特异性舌下免疫治疗、特异性口服免疫耐受和表皮免疫治疗[5]。

　　肾上腺素是治疗过敏反应的安全有效的一线药物，肌肉注射比皮下注射起效快，由于肾上腺素自动注射器医疗成本高，易使不法分子有机可乘，未在我国进行推广使用[5]。

　　其他处于研究开发阶段的花生疫苗、质粒DNA疫苗、多肽免疫治疗、佐剂辅助的免疫治疗等在食物过敏治疗方面拥有美好前景[14]。

　　综上所述，食物过敏受诸多因素影响，已严重威胁儿童健康，降低儿童生活质量，家庭、学校及餐饮场所应对食物进行严格把控，政府部门应加大宣传管理力度，医院儿保部门应指导家长做好饮食记录，规范添加辅食及营养元素，密切关注患儿的过敏情况，做好应对严重过敏情况的急救培训。

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