孟鲁司特联用布地奈德治疗儿童咳嗽变异型哮喘的Meta探讨
2022-06-08
咳嗽变异型哮喘又称咳嗽型哮喘，是指以慢性咳嗽为主要表现或唯一表现的特殊类型支气管哮喘[1]。近10余年来，随着对慢性咳嗽病因的研究，咳嗽变异型哮喘 日益受到关注。目前认为咳嗽变异型哮喘是慢性咳嗽的最常见病因之一[2，3]。目前咳嗽变异型哮喘在我国的发病率约为0.73%[4]，但到目前为止咳嗽变异型哮喘尚无明确的临床疗法能够进行针对性治疗，随着对咳嗽变异型哮喘的发病机制研究，糖皮质激素联合白三烯抑制剂治疗咳嗽变异型哮喘在临床上获得了较好的疗效。本研究通过文献检索，采用Meta分析方法，对孟鲁司特联合布地奈德治疗儿童咳嗽变异型哮喘的疗效和安全性进行评价，为孟鲁司特联合布地奈德治疗儿童咳嗽变异型哮喘的提供理论依据。 1 资料与方法
1.1纳入标准 ①所有病例是均符合全部符合儿科咳嗽变异型哮喘的诊断标准。②采用随机方法对研究对象进行分配，研究方法和对疾病的诊断及疗效标准的定义基本相似；④干预措施为孟鲁斯特组和布地奈德为干预手段的随机对照研究；⑤结局指标为临床有效率、肺功能指标、复发率、不良反应发生率。
1.2排除标准 ①综述，理论阐述，专家经验总结，评价性文章；②中药和中药的对照试验，或无随机对照；③药理学、动物性试验、药代动力学等非临床试验研究。
1.3资料检索 在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库中检索中文文献，中文检索词：孟鲁斯特、布地奈德；儿童咳嗽变异型哮喘。在PubMed、CENTRAL、embaSE数据库中检索外文文献，中英文限制，英文检索词：Montelukast，Budesonide；Child Cough Variant Asthma。检索时间范围从创立至2014年3月。
1.4文献筛选及数据提取 由2名研究者独立对检索所获得文献的题目和摘要进行阅读，剔除明显不符合纳入标准的文献。对潜在文献进行全文阅读，依据纳入和排除标准确定最终纳入研究的文献。为避免主观偏见，资料提取隐去作者姓名、刊物名称、年份及国家。若遇分歧，2名研究者讨论后决定。
1.5文献质量评价 综合 Jadad 随机对照试验评分法[5]随机对照试验质量的标准进行评价，主要评价项目有：①是否正确随机；②是否分配隐藏；③是否盲法；④ 有无失访或退出等。
1.6统计学方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行统计分析。计数资料采用危险比率RR及其95%C，计量资料采用加权均数差（WMD）及其95%CI，遇测量方法或单位不同时，选择标准均数差（SMD）及其95%CI。对各临床试验的异质性检验则选用χ2检验，Meta分析选择固定效应模型。
2 结果
2.1一般资料结果 文献检索筛查出潜在文献181篇，阅读文题和摘要，剔除重复文献8篇，排除85篇不符合文献纳入标准文献，最终19篇共计1357例患者被纳入进行系统评价。所纳入的19篇[6～24]文献及文献特征如下（见图1，表1）。
图1 文件检索流程图
2.2 临床疗效分析 纳入文献疗效的Meta-分析对19篇文献的总体疗效评价：合并19篇文献的治疗频数为效应量，进行Meta-分析，结果见图1。19个研究报告了疗效有效率，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=9.07， P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=1.77， 95%CI： 1.43-2.20， P<0.00001 ），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德提高咳嗽变异性性哮喘的有效率。均表明，孟鲁司特联合布地奈德和对照组的临床疗效差别有统计学意义。
图2 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘临床疗效的森林图
2.3肺功能的评价 7个研究报告了FEV1（L）的改变情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=35.15，P=0.89，I2=83%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=0.17，95%CI：0.11～0.24，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德提高改善患儿的肺功能。2个研究报告了PEF（L），结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=0.02，P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=10.44 95%CI：6.84～14.04，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德可提高改善患儿的肺功能，并具有统计学差异，见图3。
图3 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘肺功能的森林图
2.4复发率评价 8个研究比较了患儿的复发情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=3.59，P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=0.27， 95%CI：0.17-0.43，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德能降低咳嗽变异型哮喘的复发率，见图4。
图4 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘复发率的森林图
2.5不良反应发生率评价 7个研究比较了患儿的复发情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=5.21，P=0.52，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=1.45，95%CI：0.81～2.58，P=0.21），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德未明显增加患者的不良反应发生率。其不良反应主要发生为：恶心、呕吐、腹泻、头晕声嘶和喉部不适等不良反应，但未见明显严重的不良反应，见图5。
图5 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘不良反应的森林图
2.6偏倚分析 从图6漏斗图形状可知图形左右不对称未呈现倒漏斗图分布，提示本次研究纳入的文献存在一定的发表性偏倚。结果显示图形不对称，提示存在发表性偏倚。出现的原因可能是：一方面搜集的文献均为中文；另一方面作者或者杂志社更偏向于发表阳性结果的论文，这导致阴性结果文献的缺乏而形成发表性偏倚，最终可能造成Meta-分析过高地估计真实的治疗效果。
图6 发表性偏倚分析
3 讨论
目前，治疗咳嗽变异性哮喘尚无明确的治疗方案，指南已经推荐支气管扩张剂，小剂量吸入糖皮质激素以及白三烯抑制剂等，但其并不能从根本上减轻气道的慢性炎症[25]。目前越来越多研究表明，小剂量糖皮质激素联用以及白三烯抑制剂能够较好的治疗咳嗽变异型哮喘，试图从慢性炎症控制和白三烯抑制两个方面同时作用达到治疗防治咳嗽变异型哮喘的目的[26，27]。这些研究使得部分患者获益，本次研究应用Meta分析的手段对该用药方案进行了进一步的分析研究。
1.1纳入标准 ①所有病例是均符合全部符合儿科咳嗽变异型哮喘的诊断标准。②采用随机方法对研究对象进行分配，研究方法和对疾病的诊断及疗效标准的定义基本相似；④干预措施为孟鲁斯特组和布地奈德为干预手段的随机对照研究；⑤结局指标为临床有效率、肺功能指标、复发率、不良反应发生率。
1.2排除标准 ①综述，理论阐述，专家经验总结，评价性文章；②中药和中药的对照试验，或无随机对照；③药理学、动物性试验、药代动力学等非临床试验研究。
1.3资料检索 在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库中检索中文文献，中文检索词：孟鲁斯特、布地奈德；儿童咳嗽变异型哮喘。在PubMed、CENTRAL、embaSE数据库中检索外文文献，中英文限制，英文检索词：Montelukast，Budesonide；Child Cough Variant Asthma。检索时间范围从创立至2014年3月。
1.4文献筛选及数据提取 由2名研究者独立对检索所获得文献的题目和摘要进行阅读，剔除明显不符合纳入标准的文献。对潜在文献进行全文阅读，依据纳入和排除标准确定最终纳入研究的文献。为避免主观偏见，资料提取隐去作者姓名、刊物名称、年份及国家。若遇分歧，2名研究者讨论后决定。
1.5文献质量评价 综合 Jadad 随机对照试验评分法[5]随机对照试验质量的标准进行评价，主要评价项目有：①是否正确随机；②是否分配隐藏；③是否盲法；④ 有无失访或退出等。
1.6统计学方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行统计分析。计数资料采用危险比率RR及其95%C，计量资料采用加权均数差（WMD）及其95%CI，遇测量方法或单位不同时，选择标准均数差（SMD）及其95%CI。对各临床试验的异质性检验则选用χ2检验，Meta分析选择固定效应模型。
2 结果
2.1一般资料结果 文献检索筛查出潜在文献181篇，阅读文题和摘要，剔除重复文献8篇，排除85篇不符合文献纳入标准文献，最终19篇共计1357例患者被纳入进行系统评价。所纳入的19篇[6～24]文献及文献特征如下（见图1，表1）。
图1 文件检索流程图
2.2 临床疗效分析 纳入文献疗效的Meta-分析对19篇文献的总体疗效评价：合并19篇文献的治疗频数为效应量，进行Meta-分析，结果见图1。19个研究报告了疗效有效率，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=9.07， P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=1.77， 95%CI： 1.43-2.20， P<0.00001 ），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德提高咳嗽变异性性哮喘的有效率。均表明，孟鲁司特联合布地奈德和对照组的临床疗效差别有统计学意义。
图2 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘临床疗效的森林图
2.3肺功能的评价 7个研究报告了FEV1（L）的改变情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=35.15，P=0.89，I2=83%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=0.17，95%CI：0.11～0.24，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德提高改善患儿的肺功能。2个研究报告了PEF（L），结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=0.02，P=0.89，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=10.44 95%CI：6.84～14.04，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德可提高改善患儿的肺功能，并具有统计学差异，见图3。
图3 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘肺功能的森林图
2.4复发率评价 8个研究比较了患儿的复发情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=3.59，P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=0.27， 95%CI：0.17-0.43，P<0.00001），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德能降低咳嗽变异型哮喘的复发率，见图4。
图4 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘复发率的森林图
2.5不良反应发生率评价 7个研究比较了患儿的复发情况，结果显示：孟鲁司特联合布地奈德与对照组相比，各研究间统计学异质性较小（χ2=5.21，P=0.52，I2=0%），采用固定效应模型计算合并后的综合效应；两者存在统计学差异（OR=1.45，95%CI：0.81～2.58，P=0.21），说明与对照组相比，孟鲁司特联合布地奈德未明显增加患者的不良反应发生率。其不良反应主要发生为：恶心、呕吐、腹泻、头晕声嘶和喉部不适等不良反应，但未见明显严重的不良反应，见图5。
图5 孟鲁司特联合布地奈德对咳嗽变异型
哮喘不良反应的森林图
2.6偏倚分析 从图6漏斗图形状可知图形左右不对称未呈现倒漏斗图分布，提示本次研究纳入的文献存在一定的发表性偏倚。结果显示图形不对称，提示存在发表性偏倚。出现的原因可能是：一方面搜集的文献均为中文；另一方面作者或者杂志社更偏向于发表阳性结果的论文，这导致阴性结果文献的缺乏而形成发表性偏倚，最终可能造成Meta-分析过高地估计真实的治疗效果。
图6 发表性偏倚分析
3 讨论
目前，治疗咳嗽变异性哮喘尚无明确的治疗方案，指南已经推荐支气管扩张剂，小剂量吸入糖皮质激素以及白三烯抑制剂等，但其并不能从根本上减轻气道的慢性炎症[25]。目前越来越多研究表明，小剂量糖皮质激素联用以及白三烯抑制剂能够较好的治疗咳嗽变异型哮喘，试图从慢性炎症控制和白三烯抑制两个方面同时作用达到治疗防治咳嗽变异型哮喘的目的[26，27]。这些研究使得部分患者获益，本次研究应用Meta分析的手段对该用药方案进行了进一步的分析研究。