吉非替尼中间体6-乙酰氧基-4-氯-7甲氧基喹唑啉盐酸盐合成工优化

汪晓平　宋华付

北京依诺泰药物化学技术有限公司　北京市　100076

【摘　要】我们以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮为起始物合成吉非替尼。其中，制备中间体6- 乙酰氧基-4-氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐时所用的反应时间大大缩短，少于文献值很多，并且反应温度也大大降低了，也低于文献值很多。

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关键词 吉非替尼

吉非替尼的合成方法在李美松和尚海萍总结的“吉非替尼合成路线图解”[1] 中共有七种。我们采用其中的A 法，如下图所示：以6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(1) 为起始物，经过6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮(A)、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐(B)、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(C) 和6- 羟基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉(D) 得到吉非替尼(2)，如图1。

当我们合成化合物B 时，不像文献[2]所用好几个小时并在高温下反应。我们只用了一刻钟，并且是在常温下就反应了，得到了颜色和纯度很好的中间体B。我们认为这个原因可能是我们的氯化亚砜质量很好，而且所做的化合物A 的质量也很好。

以下是根据文献和我们的实验记录的实验过程，应大家参考：

第一步、6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4- 酮的合成：

将6- 羟基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮14.18g，乙酸酐110ml，以及吡啶14ml 的混合物搅拌使得其全溶，然后加热至100 度2 小时。将混合物倾入冰水混合物200ml 中。将沉淀分离，用水洗涤并充分干燥，由此得到红色的6- 乙酰氧基-7-甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4- 酮17g，产率90%，1H-NMR 谱：2.3（s，3H）；3.8（s,3H）；7.3（s，1H）；7.8（s,1H）；8.1（s,1H）；12.2（宽单峰，1H）。

第二步、6- 乙酰氧基-4- 氯-7 甲氧基喹唑啉盐酸盐的合成：

在室温下(20-30 度)， 将充分干燥的6- 乙酰氧基-7- 甲氧基-3,4- 二氢喹唑啉-4-酮15g 迅速倒入亚硫酰氯215ml 中，搅拌，反应液冒出大量气泡，用pH 试纸检测是红色的，几分钟后，反应液不再冒气泡，出现大量的白色粉末沉淀，静置一段时间后，加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，得到白色粉末16g，产率90%，1H-NMR 谱：2.3（s，3H）；3.8（s,3H）；7.3（s，1H）；7.8（s,1H）；8.1（s,1H）；6.5（宽单峰，3.6H）。质谱：没有分子离子峰，主峰是本步的原料，可能是因为氘代溶剂中含有水。所做的产物中与主体分子相比，含约4 分子盐酸，即喹唑啉上的两个碱性氮原子的每个与两个盐酸分子结合。

第三步、6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’-氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉的合成：

充分干燥的第二步的产物，吡啶，异丙醇420ml 充分混合溶解（反应液需呈碱性），然后加入3- 氯-4- 氟代苯胺9.33g，混合物搅拌并加热至90 度1 小时。将混合物冷却至室温并将沉淀分离，依次用异丙醇和甲醇洗涤，然后干燥，由此得到6- 乙酰氧基-4-(3’- 氯-4’- 氟代苯胺基)-7- 甲氧基喹唑啉16g，80%。1H-NMR 谱：2.4（s，3H）；4.0 （s，3H）；7.5（t，1H）；7.6（s，1H）；7.75（m，1H）；8.05（m，1H）；8.8（s，1H）；8.95（s，1H），11.5（宽单峰，1H）。

说明：此步中加入吡啶很重要，它可以中和原料中的盐酸，使得反应液呈碱性，这样反应可以进行下去。

本论文是与北京福瑞康正药物技术研究所的孙学伟合作完成的(2012 年2 月至4月)，在此深表感谢。

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参考文献

[1] 李美松. 尚海萍. 吉非替尼合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志,201142（10）：796-798.