溃疡性结肠炎发病机制概述

黄丽群

陕西中医学院　陕西省咸阳市　712046

【摘　要】本文对溃疡性结肠炎发病机制进行了阐述，并且对溃疡性结肠炎发病机制找出了具体原因及治疗措施。

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关键词 UC；肠道微生态；机体免疫；探讨

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因不明的炎症性肠病(IBD)，发病率约为5-12/10 万，且流行病学文献资料分析提示UC 的发病率和癌变率均有逐年增高的趋势[1、2]。其病因学研究发现：UC是由感染、免疫、遗传、精神及心理等多种因素共同作用的结果，其发病机制主要与肠道菌群、宿主遗传易感性和机体免疫因素三者间的相互作用有关[3] ，本文将就UC 患者的肠道微生态及机体免疫方面进行总结，并就中医对UC 的认识进行阐述。

1 肠道微生态与UC

众所周知，人体有四大储菌库，其中以肠道为首。人体肠道菌群是一个复杂的微生态系统，是人体内环境不可或缺的组成部分，Relman 等[4] 运用基因测序技术得知正常人体内至少有5600 个菌群，大约有1000 亿个肠道细菌。这些细菌大致分为三类: 专性厌氧菌，包括类杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、梭菌属、消化球菌等；兼性厌氧菌，包括肠球菌、肠杆菌等；过路菌，包括变形杆菌、假单胞菌等[5]。这些细菌承担着生物拮抗作用，抑制条件致病菌的过度生长以及外来致病菌的入侵，维持了肠道微生态平衡；还参与机体营养物质的消化吸收利用；参与调节机体的免疫功能及抗衰老作用[6]。近年来，许多实验均证明肠道菌群和UC有着密切的关系。

1.1 实验主要检测对象

UC 患者的粪便、UC 患者的肠道黏膜、小鼠的肠道黏膜。

1.2 实验主要方法

传统方法主要包括直接涂片进行粪便菌群分析、粪便菌群培养；分子生物学技术主要有聚合酶链式反应技术（PCR）、肠道菌群DNA 指纹图谱技术包括：单链构想多态性技术（SSCP）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）、温度梯度凝胶电泳（TGGE）、以及ERIC（肠道细菌基因间重复序列）-PCR指纹图谱技术等。其中DGGE 是近年来国内外使用比较广泛的技术[7]。

1.3 主要结论

1.3.1 UC 患者的粪便检测

主要研究粪便中双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、肠球菌。首先，大多实验表明UC 患者肠道细菌多样性减少。吴瑞丽等[8]应用ERIC-PCR 指纹图谱分析技术检测发现UC 患者肠道菌群多样性、丰富度降低，与单佩英[9] 通过细菌培养方法结果一致；王志红等[10] 运用基因扩增技术(ERIC-PCR)证实UC患者存在较单一的肠道优势菌群。其次，细菌数量问题上，肖修玲等[11] 运用细菌培养法发现UC 患者双歧杆菌，乳酸杆菌数量减少，大肠杆菌，肠球菌增多，与崔熠[12] 选择性培养法所得结果一致，这也是目前大多数实验的主要观点，但是也存在个别差异。单佩英[10] 的实验UC 患者肠球菌并未检出。白鹏等[13] 用细菌16SrDNA 荧光定量PCR 法发现大肠杆菌和肠球菌无明显变化。宋美茹[14] 等应用PCR定量检测发现UC 患者乳酸杆菌及双歧杆菌的数量无明显变化。争议的出现可能与操作者的操作熟练度，实验方法等不同有关。此外，崔熠[13] 通过研究还发现UC 患者肠道内存在11 种乳酸杆菌，其中有4 种减少，分别为：L.crispatus ，L.fermentum，L.gasseri，L.salivarius。有 2 种增多，分别为：L. delbrueckii，L.paracasei。这提醒我们，乳酸杆菌在属的水平总量虽然在减少，但在种的水平有些在减少，有些反而在增加，这为进一步研究提供了依据。

1.3.2 UC 患者肠黏膜检测

刘伟等[15] 应用荧光PCR 法检测发现UC 患者正常肠段双歧杆菌、乳酸杆菌及大肠杆菌无明显变化，病变肠段双歧杆菌、乳酸杆菌减少，大肠杆菌增多。与孙勇等[16]细菌培养结果一致。

1.3.3 UC 小鼠模型检测

任科雨等[17] 应用细菌16SrDNA 的PCR-SSCP 技术对UC 小鼠模型检测发现菌群多样性减少, 乳酸杆菌和双歧杆菌数量减少，大肠杆菌和肠球菌数量增多。

从UC 患者的粪便、UC 患者的肠黏膜、UC 小鼠模型三个方面的检测结果基本一致，均倾向于乳酸杆菌、双歧杆菌减少，大肠杆菌和肠球菌的减少，说明这几种细菌的变化和UC 的发生、发展有着密切的联系，为进一步研究UC 提供的依据。

2 机体免疫与UC

关于UC 发病的免疫学机制研究目前较多是从细胞因子方面开展。细胞因子是指由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质的统称，介导多种免疫细胞间的相互作用[18]。细胞因子包括了促炎因子和抗炎因子，二者在UC 的发病过程中有重要的意义和作用。

2.1 促炎因子

与UC 相关的促炎因子主要有IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α 等，多由单核细胞以及巨噬细胞产生，参与细胞免疫反应。

IL-1 包括了IL-1α 和IL-1β， 其中的IL-1β 能通过自分泌或旁分泌来刺激其他细胞因子和炎症递质产生，诱导抗原提呈细胞及细胞表面的免疫分子表达，同时为T淋巴细胞活化提供了第二个信使，促进B细胞的增值和分化，从而介导免疫球蛋白的分泌，激活补体，增强细胞免疫和体液免疫介导的组织损伤过程。李进等[19] 通过UC 小鼠模型结肠组织的荧光定量PCR 检测发现UC 模型小鼠的IL-1β 明显高于对照组。Rachmilewitz D 等[20] 在UC 患者中发现：活动型UC 病变部位的IL-1β 明显高于正常部位。

IL-6 活化的T 细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，能使B 细胞前体成为产生抗体的细胞；和集落刺激因子协同，能促进原始骨髓源细胞的生长和分化，增强自然杀伤细胞的裂解功能。厉洁等[21] 应用免疫组化法检测发现UC 患者IL-6 表达明显高于正常对照组，且随着病情加重，表达水平明显增高。

IL-8 是由Th1 细胞分泌的细胞因子,主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞, 促进中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用。TNF-α 主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生，主要以旁分泌和自分泌的方式在肠黏膜局部发挥作用。王觅柱等[22]通过放射免疫法(RIA) 检测发现UC 患者IL-8、TNF-α 的含量明显升高, 提示IL-8、TNF-α 在UC 的发病机制中起重要作用。

2.2 抗炎因子

与UC 相关的抗炎因子主要有IL-4、IL-10、IL-13、TGF-β1 等，主要由T 细胞产生，具有免疫抑制作用，参与体液免疫反应。

IL-4 主要由T 细胞和肥大细胞产生，促进B 细胞的增值和分化，Ig 的类别转换和T 细胞的增值。IL-10 主要由单核细胞、B 细胞、T 细胞、上皮细胞等产生，抑制前炎症细胞因子产生，抑制T 细胞产生IL-2， 抑制抗原特异性T 细胞的激活等；IL-13 由激活的T 细胞，肥大细胞等产生，刺激B 细胞的增值分化，IgE 的类别转换因子，刺激ICAM-1 和VCAM-1 的表达；TGF-β 对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，能抑制免疫活性细胞的增殖，抑制淋巴细胞的分化，抑制PBMC 中IFN-γ 和TNF-α 的产生等。

庞艳华等[23] 通过RTPCR 法和酶联免疫吸附法(ELISA) 检测发现：中重度UC患者IL-4 和IL-13 的肠黏膜表达明显下降，轻度与对照组无明显区别。高伟等[24] 采用免疫组化法检测发现UC 患者结肠黏膜中IL-10、IL-13 的表达降低, 且与病情的严重程度有关。胥靖域等[25] 对UC 模型小鼠肠黏膜检测发现TGF—β1 明显升高，且程度与病情越严重程度呈正比关系。这与王觅柱等[22] 的实验结果相吻合。

3 中医与UC

UC在中医上被归于 “泄泻”、“痢疾”、“腹痛”、“肠风”、“脏毒”及“肠澼”等范畴。现代中医研究认为本病多因外感时邪、饮食不节（洁）、情志内伤、素体脾肾不足所致。基本病理因素有气滞、湿热、血瘀、痰浊等本病病位在大肠，涉及脾、肝、肾、肺诸脏。湿热蕴肠，气滞络瘀为基本病机，脾虚失健为主要发病基础，饮食不调、情志不畅是主要发病诱因[26]。

中华中医药学会脾胃病分会[27] 将溃疡性结肠炎分为六大证型：大肠湿热证、脾虚湿蕴证、寒热错杂证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、阴血亏虚证。针对UC 不同的中医证型，学者们从个人经验、免疫学水平、中医药等方面进行了大量的研究，为中医辨证治疗UC 提供了宝贵的经验。陈剑明等[28] 通过个人经验得出UC 涉及的症候名称20 个，常见证候是大肠湿热、脾气虚、肝郁脾虚、脾胃虚弱和脾肾阳虚证。在此基础上提取病位类证候要素 6 个，病性类证候要素 11 个。出现较多的病位类证候要素是脾、大肠、肝、肾、胃, 病性类证候要素是气虚、湿、热、阳虚、气滞。活动期大肠湿热的分布较缓解期明显增多，而缓解期则多见脾胃虚弱、脾气虚和脾肾阳虚证；缓解期的病位多在脾、胃、肾，活动期病位多在大肠，具有统计学差异，结果与吕永慧等[29] 研究结果基本一致。杨立春等[30] 在免疫学水平对不同证型UC 患者的IL-6、IL-8 水平进行检测发现：UC 患者各中医证型分布不同，湿热内蕴证最多，阴血亏虚证最少，实证IL- 6、IL- 8 水平较虚证、虚实夹杂证高，故IL- 6、IL- 8 可为中医辨证分型，尤其是在虚实辨证方面提供一定的参考，为UC 的中医辨证施治提供更多更有力的依据。此外，在UC 的中医治疗方面，学者们进行了多方面的研究并取得一定成就。谢光平[31] 运用清化活血敛疡法能减轻溃疡性结肠炎患者肠豁膜组织病理炎症，能明显改善患者的症状，疗效显著优于对照组（柳氮磺毗睫肠溶片保留灌肠）。吕利亚[32] 在口服美沙拉嗪（艾迪莎）基础上加灌肠汤保留灌肠，疗效明显优于单纯口服美沙拉嗪。

本文总结了近年来与UC 发病机制相关的肠道微生态研究进展，免疫学主要研究内容，以及阐述了中医对UC 的认识和治疗现状。总结内容告诉我们，尽管很多学者已经在UC 的问题上进行了大量的研究，但是关于UC 仍然存在较多的争议等待后来者去解决，我们要在总结前人经验的基础上，利用现在分子生物学等技术，扩大研究范围和样本量，精确研究方法，尽快尽早明确UC 的相关病因、病机、找到UC 治疗方法。

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