先天性颅骨锁骨发育不全综合征的研究进展

徐山山　姚金丹

吉林大学口腔医院 吉林省长春市 130012

【摘　要】先天性颅骨锁骨发育不全综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，以锁骨发育不全、囟门闭合延迟、乳牙滞留、恒牙迟萌、多生牙为典型症状。本文从CCD 的病因、临床表现、牙齿的组织学表现、诊断、分型、治疗方面的研究进行总结。

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关键词 先天性颅骨锁骨发育不全综合征；Cbfal；多生牙

先天性颅骨锁骨发育不全综合征（Cleido-cranial dysplasia，CCD） 也称为Marie-Sainton 综合征， 是一种罕见的常染色体显性遗传病， 发病率约为1：1000000， 多数患者有家族史， 但无明显性别差异，也有散发病例。该疾病发生在任何年龄， 疾病累及范围较广。

1766 年Morand 首次进行报道，1871 年Scheuthauer 提及双侧锁骨和颅骨受累，1897 年Marie 与Sainton 将其命名为颅骨锁骨发育不全综合征。其最显著临床特征（CCD三联征）为：囟门闭合迟缓或不闭合；锁骨发育不全；数量较多的乳牙滞留和埋伏恒牙、多生牙。据此3 点基本可早期确诊为CCD[1]。

1 病因

1977 年报道家族性CCD 患者的核心结合因子a1（core binding factora-1，Cbfal）基因突变，并证实是CCD 致病原因，将其定位于染色体6p21 区域。Cbfa1是转录因子runt（Runt-re lated transcriptionfactor） 家族的成员， 由RUNX2 编码。RUNX2 全长130kb，由7 个编码氨基酸的外显子组成，编码蛋白主要包含三个重要的结构域:N- 末端一个谷氨酰胺和丙氨酸重复的Q/A 结构域；中间一个保守的runt结构域；C- 末端一个富含脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸的PST 活性结构域。其中runt结构域介导runt 家族的转录因子与Pebp2/Cbfb 结合形成异二聚体以获得更强的与DNA 结合的能力，并具有与其靶基因启动子区的成骨细胞特异性顺式作用元件相结合的能力，是蛋白质发挥功能非常重要的区域[2]。除编码氨基酸最少的外显子6 外，在RUNX 2 其他6 个编码外显子中都已鉴定出与人类CCD 相关的碱基改变，已确定的RUNX 2 突变近70 种，包括缺失、插入、无义和错义突变以及剪接位点改变等多种类型的突变。通过敲出小鼠Cbfal 基因实验发现，该基因决定着骨细胞的产生和分化，是骨形成的关键因素，它在维持骨的正常生长发育过程中起着重要作用。序列分析显示有60%-70% 的患者有RUNX2 基因突变。但基因型- 表现相关性研究在先天颅锁骨发育不全患者中没有明显相关性。如果只是单独发现RUNX2 发生突变，并不能确诊为CCD，也可以是其他疾病。

2 临床表现

一侧或两侧锁骨全部或部分缺如，可见假关节。肩下垂且动度大，可做不同程度的并拢，肩胛骨短小或高位，喙突发育不全；颅骨主要表现为膜内化骨发育不全、发育迟缓和软骨化骨的骨发育停滞。短头畸形，前囟延迟闭合或不闭合，骨缝开放，颅顶平坦，前额及枕骨突出，蝶骨短及蝶窦小。面中1/3 凹陷，呈月牙状侧貌。鞍形鼻，双眼眼距过宽，副鼻窦和颅突气化不良；胸廓呈圆锥形，肋骨向下倾斜，可见鸡胸。CCD 患者往往还有其它的骨骼异常：平足，膝外翻，脊柱外凸，肩关节和肘关节的移位等；上呼吸道感染，鼻窦炎以及听力丧失也较常见。颌骨及牙齿表现为上颌骨发育不足，下颌骨大多发育正常，前牙反牙合乳牙滞留，但在青少年患者中起初并不明显，随着在生长发育会愈发明显。恒牙列萌出迟缓，以及较多的多生牙存在[3]。

牙齿形态相对较小，可完全被上唇覆盖，前牙开牙合常见。牙槽嵴垂直向发育不足，双颌颊舌侧沟较浅，患者常呈现无齿的外貌。下颌升支变窄，前后缘平行，喙突尖小，且常朝向后上。下颌骨骨小梁粗糙，牙槽骨致密，下颌角畸形等。牙列发育迟缓，典型情况是12 岁的患者可能只有9 岁的牙龄，可参照恒牙牙根发育情况判断其是否可萌出。

3 牙齿的组织学表现

CCD 患者表现为釉质发育不全，部分剥脱，牙齿呈黄褐色。关于CCD 患者牙根部是否存在细胞牙骨质的说法不一，最早的Smith 等通过组织学观察发现萌出的乳牙以及未萌的恒牙几乎完全缺乏细胞牙骨质，并提出细胞牙骨质的形成肯定不是牙齿正常萌出的必需因素。Count 等研究得出CCD 与正常人的细胞牙骨质所占比例无显著差异，从而提出细胞牙骨质以及无细胞牙骨质的数量多少可能不是CCD 患者埋藏牙不萌出的一个影响因素。王晓娟等[4]研究发现CCD 患者恒牙的牙釉质及牙本质的Ca、P 含量均较正常降低，恒牙牙釉质结构不清晰，牙本质小管部分闭塞、管周牙本质矿化、釉牙本质界缺乏典型的连续扇形结构，牙骨质时未见明确牙骨质细胞;光镜下CCD 乳前牙釉质厚度无明显变薄，釉板及釉丛结构较多; 电镜下牙本质小管分布及大小不均，部分闭塞，并可见裂隙。

4 诊断

该病主要依据特殊症状、体征与多骨X 线检查即可确诊。必要时与佝偻病、短小症、软骨发育不全、可汀病等疾病进行鉴别诊断。由于CCD 的临床表现与年龄相关，其早期诊断存在一定的困难。青春期前的CCD 患者可能并不出现典型症状，医师可通过第二恒磨牙与乳牙列并存、下切牙间隙较大、缝状骨、下颌支及蝶骨畸形等做出早期诊断，选择最佳治疗时机进行治疗[5]，早期去除影响颌骨发育的不利因素，尽可能地降低颌骨的畸形程度，以免增加后期治疗的困难。还可以通过超声波检查和基因检测进行产前诊断，超声检查应在怀孕12~14 周进行，并定期检查以确定骨的发育情况。Cbfa1 基因的突变检测可用于CCD 的诊断和遗传咨询，以往研究中所检出的突变结果可用于相应家系后代的产前诊断。

5 分型

李景学等[6] 按有无遗传性及症状的轻重不同将该病分为三类，第Ⅰ型为标准型:有家族遗传性，颅骨、锁骨、骨盆等均受累，其X线表现典型。第Ⅱ型为家族遗传型:有家族遗传性，但颅骨不受累。第Ⅲ型为散发型: 系先天性，无家族遗传性，该型人数最多。

6 治疗

CCD 患者的颅骨及锁骨发育不全很少影响到骨骼功能，大多能胜任一般劳动甚至重体力劳动。反而在青春期后患者通常因出现牙列畸形、咀嚼无力、恒牙不萌等到口腔正畸科就诊，临床应以解决面部美观和咬合功能为最终目标，采取序列治疗，需要多学科间的合作。在生长发育期应用前方牵引、扩大上颌牙弓等手段解除反牙合关系，定期观察牙齿萌出情况。必要时拔除滞留乳牙，去除迟萌恒牙表面的骨阻力，钛种植钉等方法导萌恒牙; 成年患者应将滞留乳牙及多生牙拔除，选择颌骨内发育完好的牙齿牵引助萌到正确位置，用固定或活动矫治器排齐整平上下牙列，解除反牙合关系，严重者通过颌骨正颌外科手术纠正颌骨不调，恢复咬合关系，需要时配合修复治疗。在正畸治疗中如果有新的多生牙在颌骨内不断出现，会影响正畸治疗效果的稳定。所以应对CCD 患者定期随访，拍摄曲面体层片，以便发现新的多生牙并及早处理[7]。

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参考文献

[ 1 ] M u n d l o s S . C l e i d o c r a n i a ld y s p l a s i a : c l i n i c a l a n dm o l e c u l a r G e n e t i c s [ J ] . M e d .Genet,1999,36(3):177-182.

[2]Kagoshima H,Akamatsu Y,Ito Y,eta.F u n c t i o n a l d i s s e c t i o n o f t h ea alpha and beta subunits oftranscription factor PEBP2 andthe redox susceptibility of itsDNA binding activity[J].BiolChem,1996,271(51):33074-33082.

[3] 邓润智, 唐恩溢, 杨旭东等. 颅骨锁骨发育不全综合征的特征分析[J]. 口腔医学研究,2008,24(1):70-71.

[4] 王小娟, 轩东英, 董绍忠. 颅骨锁骨发育不良患者牙齿矿化不全超微结构的研究[J]. 实用口腔医学杂志,2009,25(3):356 -360.

[5]Golan I,Baumert U,Hrala BP,etal.E a r l y c r a n i o f a c i a l s i g n s o fcleidocranial dysplasia.Int JPaediatr Dent,2004,14(1):49-53.

[6] 李景学, 孙鼎元. 骨关节X 线诊断学[M]. 北京: 人民卫生出版社,1982,1841.

[7] 张万林, 吴运堂. 颅骨锁骨发育不全综合征在曲面体层片影像特点[J]. 现代口腔医学杂志,2002,16(9):236-237.