诱导性低温治疗在严重脓毒症中应用的研究进展

方俊君 徐 靓

浙江大学附属第一医院外科重症监护室，浙江杭州 310000

[摘要] 严重脓毒症目前仍是ICU中的主要死亡原因，虽然通过早期极束化治疗的推广应用一定程度上改善了其死亡率及预后，但总体病死率仍高。诱导性低温治疗是指出于治疗目的控制性降低机体中心体温。近几年来，诱导性低温治疗在临床中的应用范围逐渐拓宽，现已有不少动物试验证实，脓毒症时诱导性低温治疗可以提高生存率，其主要通过抑制炎症、抑制凋亡、降低代谢、抗血栓形成等机制影响脓毒症的进展。但诱导性低温治疗是否能使脓毒症患者在临床上获益，目前尚缺乏大规模的临床试验证实。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 ] 诱导性低温；脓毒症；脓毒性休克；体温调节

[中图分类号] R54[文献标识码] A[文章编号] 1672-5654（2014）07（b）-0196-03

严重脓毒症及脓毒性休克是ICU内的主要死亡原因，也是当代重症医学面临的主要焦点及难点。目前认为脓毒症发病机理主要涉及感染因素引起的失控性全身炎症反应及免疫功能紊乱。脓毒症对机体的损害包括：内皮细胞损害和血管通透性增加，组织细胞水肿；凝血功能紊乱；炎症介质改变细胞的凋亡程序，细胞加速凋亡；超出机体需要的高代谢状态，且代谢途径异常；以线粒体功能障碍为核心的细胞利用氧障碍等[1]。尽管早期集束化治疗的提出及应用在一定程度上改善了严重脓毒症及脓毒性休克患者的死亡率及预后，但仍有1/4甚至更多的患者死亡，病死率仍不容乐观。研究者们仍在不断探索更多有效的治疗措施。诱导性低温治疗近年来在临床中的推广，为我们提供了一个方向。

1 诱导性低温治疗的临床应用现状

诱导性低温治疗是指出于治疗目的控制性降低机体中心体温。早期多用于心脏手术及神经外科手术中。近年来，轻到中度的诱导性低温（32~34℃，即亚低温）在临床危重症疾病，特别是缺血再灌注损伤中的应用范围进一步拓宽，如重症颅脑损伤、脑卒中、心跳呼吸骤停[2]等。美国心脏学会在最新的2010心肺复苏指南中将亚低温治疗作为自主循环恢复后昏迷患者的推荐治疗[3]。缺血再灌注诱导的细胞器官损伤机制包括ATP损耗，异常自由基产生，加速细胞死亡和诱导炎症通路，实验证据表明，亚低温能通过影响上述机制减轻细胞器官损伤[4]。而这些损伤机制并不只出现在缺血再灌注损伤，因此有理由推测诱导性亚低温可能在其他急重症中也有益处。近年来动物实验及少量的小样本临床试验提示了诱导性亚低温在严重脓毒症及脓毒性休克中的潜在价值。但由于缺乏较大样本的设计完善的临床试验，目前诱导性亚低温治疗在临床严重脓毒症中的作用尚无定论。

2 脓毒症治疗中的体温调节

在过去的几十年，关于脓毒症治疗中体温调节的利弊存在许多争议。虽然在这个问题上进行了大量的研究，但脓毒症患者发热是好或坏至今仍没有一个明确的答案。在一项观察性研究发现，脓毒症伴有低体温的患者，其死亡率高于伴有发热的患者[5]。也有研究提出发热的益处可能只限于病情较轻的患者[6]。2012年发表的一项研究则表明严重SIRS时自发性低体温可能减轻多脏器功能障碍、降低总体死亡率，从而比发热更有利[7]。总的来说，脓毒症时可能伴发细胞超微结构改变，线粒体功能障碍，糖酵解途径受损，而这些损害在高体温时更为显著。此外，从能量相关的观点来看，正常的中心体温范围是重要的，因为高温本身可能妨碍能量代谢且增加代谢需求，造成组织缺血缺氧[8]。需要指出的的是，尽管到目前为止更多的学者认为严重感染患者自发性低体温是不利的，但诱导性亚低温时所产生的生理改变与重症患者自发性低温的病理状态有本质的区别。重症疾病时的自发性低体温是由于无氧代谢时ATP储存耗竭所致的内在产热不足，导致机体中心温度下降至接近环境温度。相反的，诱导性低体温目的在于保存ATP，从而在有氧代谢时保护细胞。脓毒症时降低中心体温的潜在优点是能降低代谢率，从而节省糖类存储（即人工冬眠）并保持适当的糖酵解调控。

3 诱导性低温治疗在脓毒症中应用

3.1动物实验

早在1993年的一项前瞻性研究[9]中，研究者对19名脓毒症伴ARDS患者实施诱导性亚低温，证明诱导亚低温能提高生存率。随后一些动物研究的实施试图验证诱导亚低温在脓毒症中的有益作用，并探索产生这种保护效应的机制。多项动物研究得到了令人满意的结果，提示脓毒症时诱导亚低温能延长实验动物存活时间，提高生存率。机制研究也取得了一定的进展。早年Taniguchi等[10]报道相较于正常体温组，诱导轻-中度低体温能改善注射内毒素大鼠的死亡率，并发现此时促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）反应减弱，NOx产生减少，并于近年来由Karelle Léon[11]重新经过实验验证。O. HUET等[12]实验发现，诱导轻度低体温能显著降低内毒素血症大鼠的死亡率，这种保护效应可能与抗炎细胞因子（如IL-10）增加有关。L´Her等[13]试图从能量代谢的角度去解释亚低温对脓毒症的保护作用，他们发现虽然亚低温组大鼠与高体温组乳酸与丙酮酸的比值（L/P）均增高，但前者是由于丙酮酸水平的降低，后者是伴明显的乳酸水平增高，丙酮酸水平降低可能意味着在某种细胞保护作用下线粒体仍能在一定程度上利用丙酮酸。J.Textoris等[14]的一项研究发现，诱导亚低温的脓毒症动物其生存时间延长、肾功能损伤减轻，并且诱导亚低温组的氧与血红蛋白的亲和力无变化（高体温组氧与血红蛋白亲和力减弱，从而提高氧在组织的释放），提示亚低温能通过延缓脓毒症进展来延长生存时间。Beurskens等[15]实验表明，在大鼠肺炎球菌肺炎所致的脓毒症模型中，诱导亚低温能减少细菌的播散；低温能降低肺损伤，与恢复ATP可用性及ATP/ADP比例翻转相关；结果提示低温可能通过防止脓毒症相关的线粒体功能障碍而降低脏器损伤。国内近年来也有相关研究报道。刘春峰等[16]研究表明，亚低温可减缓脓毒症大鼠肝组织能量的消耗，减轻肝组织损伤，还可减少脓毒症大鼠肺组织TNFα mRNA的表达，减轻肺组织炎性损伤。李涛等[17]报道低温对猪脓毒症时的心肌有一定的保护作用；猪脓毒性休克发生以前早期使用亚低温对心肌的保护作用和改善心功能较明显；猪脓毒性休克发生以后，亚低温可以延缓心肌损伤的速度。总的来说，亚低温可能至少影响严重脓毒症和脓毒性休克病理生理中的5个关键环节：抑制炎症，抑制凋亡，降低代谢，抗血栓形成，抑制细菌生长和毒素产生。值得一提的是，在其他类型的休克中，如心源性休克、低血容量性休克，也发现了亚低温治疗的有益作用[18-19]。

3.2临床研究

诱导性亚低温是否可作为一项治疗严重脓毒症患者的潜在新方法仍不明确。在Villar的研究[10]取得初步满意的结果后，其他诱导性亚低温治疗脓毒症的的临床前瞻性研究即罕有报道，可能与顾忌亚低温所产生的不良反应有关。最近完成的一项临床前瞻性随机对照试验[20]报道，脓毒性休克患者通过体外物理降温至36.5~37℃的中心体温，能降低血管活性药物需求量并降低早期死亡率。该临床研究的结果提示严重脓毒症时在一定范围内降低体温是安全且有益的。近年来随着诱导性亚低温在重症颅脑损伤和心跳呼吸骤停后复苏中的广泛应用，亚低温在临床使用中的安全性得到进一步的确认。短疗程（12~24 h）的亚低温治疗，诱发凝血功能紊乱、恶性心律失常、感染等不良反应并不多见[21-22]。这也为诱导性亚低温治疗严重脓毒症的临床研究实施提供了安全上的可行性依据。

4 总结与展望

动物实验及少量的临床试验已经提示了诱导性亚低温在严重脓毒症及脓毒性休克中的潜在价值。但是由于目前相关的临床研究不多，特别是缺乏较大样本的研究，亚低温在严重脓毒症及脓毒性休克患者中实施的有效性、安全性仍有待进一步证实，亚低温的最佳介入时机、维持时间需要探索。是否可以及如何将亚低温技术安全有效地运用到临床严重脓毒症及脓毒性休克治疗中是今后的研究趋势。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献]

[1]刘大为.实用重症医学[M].北京:人民卫生出版社,2010:381-384.

[2]SA Bernard, M Buist. Induced hypothermia in critical care medicine: A review[J].Crit Care Med，2003,31(7):2041-2051.

[3]American Heart Association. Part 9: Post Cardiac Arrest Care: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care[J]. Circulation，2010,122:S768-S786.

[4]Lampe JW, Becker LB: State of the art in therapeutic hypothermia[J].Annu Rev Med，2011,62:79-93.

[5]Tiruvoipati R, Ong K, Gangopadhyay H, et al. Hypothermia predicts mortality in critically ill elderly patients with sepsis[J]. BMC Geriatr，2010(10):70.

[6]Hasday JD, Fairchild KD, Shanholtz C. The role of fever in the infected host[J]. Microbes Infect，2000（2）:1891-1904.

[7]Elaine Liu, Kevin Lewis, Hiba Al-Saffar, et al. Naturally occurring hypothermia is more advantageous than fever in severe forms of lipopolysaccharide- and Escherichia coli-induced systemic inflammation[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2012（302）:R1372-R1383.

[8]Sébert P, Kervran C, L’Her E. Temperature sensitivity of glycolysis during sepsis[J].Crit Care Med，2003（3）:246-249.

[9]Villar J, Slutsky AS. Effects of induced hypothermia in patients with septic adult respiratory distress syndrome[J].Resuscitation，1993（26）:183-192.

[10]Taniguchi T, Kanakura H, Takemoto Y, et al. Effects of hypothermia on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Clin Diagn Lab Immunol，2003,10(5):940-943.

[11]Karelle Léon，Christine Moisan，Aline Amérand， et al. Effect of induced mild hypothermia on two pro-inflammatory cytokines and oxidative parameters during experimental acute sepsis[J].2013，18（3）:120-126.

[12]Huet O, Kinirons B, Dupic L, et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats[J].Acta Anaesthesiol Scand， 2007,51(9):1211-1216.

[13]L´Her E, Amerand A, Vettier A, et al.Effects of mild induced hypothermia during experimental sepsis[J].Crit Care Med，2006（34）:2621-2623.

[14]Textoris J, Martin C, Leone M, et al. Oxygen blood transport during experimental sepsis: effect of hypothermia[J].Crit Care Med，2012,40(3):1017-1018.

[15]CJP Beurskens, H Aslami, MT Kuipers, et al. Induced hypothermia is protective in a rat model of pneumococcal pneumonia associated with increased adenosine triphosphate availability and turnover[J].Crit Care Med，2012,40(3):919-926.

[16]刘春峰,张趣.亚低温对脓毒症大鼠肝肺组织的保护作用[J].中国循证儿科杂志，2008,3(1):45-49.

[17]李涛,林国生.亚低温对猪脓毒性休克时心肌的影响[J].中华急诊医学杂志，2010,19(3):269-272.

[18]Gtberg M, van der Pals J, Olivecrona GK, et al. Mild hypothermia reduces acute mortality and improves hemodynamic outcome in a cardiogenic shock pig model[J].Resuscitation，2010,81(9):1190-1196.

[19]George ME, Mulier KE, Beilman GJ. Hypothermia is associated with improved outcomes in a porcine model of hemorrhagic shock[J].J Trauma，2010,68(3):662-668.

[20]Frédérique Schortgen, Karine Clabault, Sandrine Katsahian, et al. Fever Control Using External Cooling in Septic Shock:A Randomized Controlled Trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2012,185(10):1088-1095.

[21]HACA. Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest[J].N Engl J Med，2002（346）:549-556.

[22]Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia[J].N Engl J Med，2002（346）:557-563.

（收稿日期：2014-04-12）