纳洛酮和前列环素治疗脑梗死的研究进展

苏 静

广西河池市东兰县人民医院神经内科，广西河池 547400

[摘要] 脑梗塞又称缺血性卒中,是严重影响中老年人健康和生活质量的多发病,目前,关于脑梗死的发病机制尚不明确。但脑梗死致残率、致死率均较高。临床主要表现为行动不便、语言障碍、半身不遂等。脑梗死治疗的目的在于增加缺血期脑组织的血流(CBF)或是保护缺血期脑组织免受损害,本文阐述了纳洛酮和前列环素治疗脑梗死的研究进展,期望为脑梗塞的治疗提供一定的帮助。

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关键词 ] 脑梗塞；纳洛酮；前列环素；研究

[中图分类号] R743.33　　　[文献标识码] A　　　[文章编号] 1672-5654（2014）07（c）-0196-03

脑梗死是临床常见及多发的脑血管疾病。其可在任何年龄段发病,中老年人居多。该病具有致残和致死率高等特点。患者以行动不便、语言障碍、半身不遂为主要表现。因此，及时就医可有效提高治疗效果。目前对脑梗死损伤的治疗如早期的溶栓、增加缺血区周围微循环和毛细血管增 生、诱发损伤神经元延长神经细胞寿命都有相应的进展[1-2],但都不尽如人意,随着医疗水平的发展,发现内源性阿片样物质和血管扩张剂在缺血性脑血管病的发病中起着重要作用,纳洛酮和前列环素正是属于这两种药物,现对纳洛酮和前列环素的研究进行综述如下。

1纳洛酮（NLX）

纳洛酮(Naloxone NLX)发现于本世纪60年代,为羟二氢吗啡酮衍生物,是一种阿片受体拮抗荆,对调节感知与运动,睡眠与觉醒,心血管功能和呼吸运动均起着神经递质和调节的作用。

1.1 作用机制

纳洛酮是μ、κ、θ受体竞争性拮抗剂。其与阿片受体具有较好的亲和性。纳洛酮亲和力远大于吗啡。进而能竞争性地阻断阿片样物质所致毒性。脑缺血实验表明阿片受体阻滞与神经功能改善有关。Baskni等证明纳洛酮对MCA闭塞狒狒的生命体征、血气值均无改变[3-5]。Faden等证明用纳洛酮治疗MCA闭塞的动物虽不能改善皮质血流。但其能保护血流减少的受损区域。脑梗死后神经功能缺损常由神经元损伤所致。研究观察93例急性脑梗死血浆β-EP含量。其含量随脑水肿的清除及神经功能的恢复而减少。研究提示β-EP参与脑梗死区神经元的损伤。而纳洛酮可减少β-EP分泌。进而有助于阻止此损伤发生,改善临床症状。动物实验证明吗啡及阿片受体激动剂轻甲左吗南可加重缺血性神经功能损害。而纳洛酮则可使之暂时恢复。

1.2 实验研究

纳洛酮对实验性脑缺血研究不尽完善。多数实验显示,其能减轻脑缺血造成的损害。Hosotuchi等首先对沙土鼠用纳洛酮治疗一侧颈总动脉闭塞引起的偏瘫取得明显疗效。腹腔内注射纳洛酮可使偏瘫沙土鼠完全恢复。重复注射能使神经功能再次恢复。另一组结扎一侧颈动脉后沙土鼠未发生偏瘫。但用硫酸吗啡后出现偏瘫。进而证实阿片受体激活可引起脑缺血[6-8]。Funn观察鼠缺血区ATP活性下降。而纳洛酮 0.5mg腹腔注射酶活性可增加,细胞膜活性稳定。

1.3临床应用

纳洛酮在20世纪中期合成后并应用于临床。邵氏对中枢神经系统征象者给予纳洛酮治疗。对80例随访预后与试验相符者7l例。其符合率为94.0%,死亡率阳性组为9.7%, 阴性组为78.0%，两组有显著差异。纳洛酮治疗脑梗死可结合CT及MRI。临床可从病损形态、神经功能恢复作出判断。进而提高诊断率和预后很有意义。Harold等[9-10]用纳洛酮对27例急性脑缺血病进行剂量逐增研究。首剂5.0mg/kg后每隔1 h首剂半量静注。其结果为13例有短暂或持续的神经功能改善。3例于停药3 h内病情加重；全元章用NXL治疗脑梗死80例,剂量为0.8~1.2 mg +10%葡萄糖注射液或生理盐水500 mL静滴,1次／d,12 d为1个疗程,隔2～3 d后再行第2个疗程,结果:总有效率96.2%,与维脑路通组相比,疗效显著(P<0.05),并且起效时间及血流变学也 优于维脑路通组( P<0.05) 。

1.4 用法用量及副作用

纳洛酮通常采用肌注、静注或气管内给药,常用剂量:①0.4~1.2 mg加5%~10%葡萄糖20~40 mL缓慢静注,2次/d,10~14 d为一个疗程;②2~4 mg5%~10%葡萄糖液250~500 mL(糖尿 病患者改用生理盐水) 每日1~2次,10 d为一个疗程。恶心、呕吐为纳洛酮最常见的副作用。但其易控制，撤药后症状可消失。而最严重者为低血压和心动过缓。若用0.3g/m2·h静注可望避免该不良反应。治疗中发生局灶性癫痈则应停药。同时还可采用抗痛药物治疗。总之,纳洛酮是一种安全性高,副作用少的药物。

1.5 结论

纳洛酮在临床上的应用还是比较安全的,在神志、肢体、语言障碍方面已取得较为满意的临床效果,但是在给药方式、用量等方面尚无统一的认识,需要进一步研究。

2 前列环素（PGI2）

前列环素是一种强效抗血小板聚集剂。同时其还具有血管扩张的作用。血栓烷( TXA2 ) 则有明显 促血小板聚集及血管收缩作用[11-12],PGI2是血管内皮细胞合成的,它是使血管平滑肌舒张和抑制血小板聚集的最强的物质。

2.1 作用机制

PGI2和TXA2是花生四烯酸(AA)的衍生物。其经环氧化酶可催化为二种相反效应的物质。两者的动态平衡可维持血循环流畅。PGI2通过激活腺苷酸环化酶,抑制血小板磷酸酶。进而使血小板内CAMP水平升高。外原性PGI2在血循环可减弱TXA2。PGI2可引起显著的血管扩张。进而降低血管阻力,尤其是脑微血管床。其对侧支动脉和缺血半球选择性也较高。PGI2可保护神经元，促进缺血后神经元恢复。

2.2 实验研究

Uchdia等实验证实狗的颈总动脉部分狭窄的研究。狗颈总动脉和大脑血流存在暂时减少。此种再减少是由血栓烷而引起。而PGI2可抑制这种血流再减少。Awad等使猫一侧MCA闭塞制成急性局灶性脑缺血模型。然后采用PGI2治疗后该疾病，实验组无伊文思兰血管外渗。而未用PGI2者则有明显的伊文思兰血管外渗。进而提示PGI2对脑缺血状态下的血脑屏障有保护作用。研究显示，服用纳洛酮后缺血侧大脑β内啡肤比对侧高40%~80%。其认为内源性阿片样物质可能参与脑缺血过程。而缺血再灌注海马强啡肤的耗竭比较早。进而提示强啡肤升高是迟发性神经元损伤的发病机制之一。再灌注早期腹腔注射大剂量纳洛酮能有效防止海马CA锥体细胞死亡。其可能与纳洛酮改变膜对钙离子的通透性有关。同时还可能与抑制血小板凝集有关。另一学者发现，脑活素联合纳洛酮可促进神经机能恢复。其减少迟发性神经损伤的疗效优于单纯脑活素。纳洛酮可影响乙糖磷酸激酶的调节。进而使脑内乳酸水平下降,促进缺血神经元的恢复。研究中内源性阿片肽变化存在个体化差异。虽然该变化机制尚不十分清楚。但可推断β内啡肤的活性可能与脑缺血应激反应有关。进而引起脑内、血浆中ACTH释放增加。进一步导致中枢神经系统细胞膜磷酸能量代谢紊乱。因此各内啡肤的增加可引起行为异常、意识障碍。同时患者脑组织耗氧量增加、神经元的兴奋性较低。缺血缺氧区的神经细胞功能损害加剧。内啡肤增多可引起垂体激素分泌紊乱。进而加重缺血循环条件下病理损伤。因此早期应用纳洛酮对治疗脑梗死具有重要意义。

2.3 临床应用

1983年首先报道间断静滴PGI2治疗1O例缺血性卒中患者后,其获得较好的临床疗效，后PGI2被大量临床应用。赵佳等用PGI2治疗急性脑梗死11例患者。其结果提示急性脑梗塞后使用PGI2可改善临床症状。在输入PGI2时“PGI2组”血浆水平显著增高。而血浆血栓烷含量和血小板聚集率明显低于正常值。同时其药理作用可持续30 d。王爱国等对急性期患者11例,应用本品剂量为50ng/(kg·min) 静滴,均于发病后72 h内开始用药,结果显示滴注后神经功能缺失程度明显且迅速改善,疗效明显优于应用低分子右旋糖酐的对照组。Hoshi等[13-15]对17例慢性脑梗死病人用lipo-PGI2行交叉双盲试验。其结果与安慰剂对比,神经功能明显改善。lipo-PGI2可有效改善慢性脑梗死症状。临床观察纳洛酮与维脑路通治疗脑梗死，检测血液流变学，纳洛酮疗效好。同时全血还原粘度、纤维蛋白元含量改善明显。研究认为，纳洛酮具有抗凝、降低血液粘度的作用。进而促进神经功能恢复,逆转神经功能障碍。

2.4 用法用量及副作用

PGI2通常采用静注给药,剂量一般为3 mg/kg.其最常见的副作用为轻度低血压。部分病人可有心率增快、头痛、等。但这些副作用均于停药后很快消失。

2.5结论

PGI2与纳洛酮一样,在临床上的应用还是比较安全的,在治疗脑梗死方面已取得较为满意的临床效果,但是在给药方式、用量等方面尚无统一的认识,需要进一步的研究。缺氧缺血性脑损伤可引起脑水肿。若合并严重的血供障碍,则加重水肿的程度。阿片受体拮抗剂可缓解脑水肿。脑梗死昏迷患者常出现高血糖应激反应。进而造成组织对葡萄糖利用率下降。纳洛酮通过阻断u受体而改善组织氧合。进而降低血中乳酸浓度,减轻梗死灶周围水肿。研究提示,纳洛酮治疗缺血性脑损伤与减轻脑水肿密切相关。脑梗死常有瘫痪、失语、昏迷等症状。其可以是脑组织坏死不可逆改变而引起。还可以是大脑神经元突触传递系统障碍所致。而常规影像检查CT和MRI都无法分辨。对有上述症状患者给予纳洛酮0.5~1.0 mg肌注。然后观察患者意识、语言等改善情况。30 min内神经功能缺损恢复有效率达86%。纳洛酮治疗观察脑梗死患者神经机能恢复程度。同时结合CT或MRI评估脑梗塞的病损形态。二者可从不同角度对病情进行评估。进而提高诊断率和预后判断。纳洛酮对脑梗死意识障碍者具有催醒作用。该作用与阻断内源性阿片肤有关。进而保护神经系统,提高大脑皮层兴奋性。有学者认为，纳洛酮对意识障碍具有非特异催醒作用的受体。PGI2不能解除白三烯、自由基及PGF2等其他有害因素的作用,对于脑梗塞范围大、临床症状严重的患者,应谨慎使用。

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（收稿日期：2014-04-20）