证候类中药新药临床试验的证候诊断路径思考

　　证候，是疾病发展到一定阶段时，致病因素和机体内外环境相互作用的综合反映，是疾病所处该阶段病因、病位、病性和邪正关系等主要本质或病理变化的概括。证与病，既密切联系，不可分割，又从不同时段、层次和侧面反映机体的病理变化及其演变过程。

　　辨证论治[1]，是中医临床理论体系区别于其他医学体系的一大特点，是中医诊断、治疗疾病的主要手段之一。传统中医经典方剂绝大多数是针对证候而来的，例如四君子汤针对脾气虚证、左归丸针对肾阴虚证等，因此，证候类新药开发是符合中医药特色的、具有独立创新性的新药研发模式[2]。

　　证候的诊断标准的制定，是证候类中药新药临床试验方案设计中极为重要的一环。本文在我们已有相关工作经验的基础上，探讨中医证候在方案设计过程中的诊断程序和路径。

　　证候类中药新药的临床研究模式可以是证病结合模式，即一个中医证候和若干个现代医学疾病相结合的模式；也可以是中医证病模式，即一个中医证候和若干个中医疾病相结合的模式；也可以是中医证症模式，即一个中医证候和若干个症状相结合的模式[3]。目前，证病结合模式是最被认可的研究模式，本文在该模式框架之内讨论证候诊断路径相关问题。

　　1、证候确立依据

　　中药新药药物组成、配伍和功效是确立主治证候的主要依据。常见的错误倾向是忽视全方整体功效和理论指导作用，有一味药，就有一种功能，就增加一种证候。如在治疗水肿证的处方中，增加一味活血药，就增加了治疗血瘀证功效；增加了一味理气药，就增加了治疗气滞证功效；实际上增加的理气活血药物，仅仅是通过调畅气血，助水下行，发挥主要功效。

　　2、证候和疾病协调统一

　　证候和疾病都是认识生命活动的科学方法，两者相辅相成，取长补短，可以对证、病有更全面的认识。

　　以证为主体的中药新药，在临床研究过程中必须妥善处理好证与病的关系。只有这样，才能科学地评价其安全性与有效性。在临床研究设计过程中，应当确定可以反映同一证候特点的不同疾病，目前较为公认的方法是至少选择三种疾病。但需要注意中医证候和西医病种间的相互联系，证候往往出现于疾病的特定阶段而不是全程，不同的疾病出现该证候的阶段也不完全一样。因此，证病结合的研究，必须明确西医疾病所处的特定阶段。

　　3、证候诊断程序和路径

　　3.1 证候诊断原则证候诊断应遵循现行公认的标准、原则执行。

　　3.2 确定证候名称证候名称必须标准化，需要按照国家标准或行业标准确定。如由国家技术监督局发布的，在1996年1月1日实施的编号为GB/T156571995的《中医病证分类与代码》，1997年10月1日实施的国家标准GB/T16751.21997《中医临床诊疗术语证候部分》等。

　　3.3 用证候诊断量表诊断证候量表研究是中医领域重要的研究方向之一。现代临床流行病学、生存质量量表研究、患者报告结局（PRO）量表研究、心理量表研究等方法已经为我们提供了很好的方法学甚至研究模式，关键在于科学细致的调查研究工作。证诊断量表及相应的疗效评定标准量表显然更符合中医临床客观实际，能够更客观地诊断中医证候，评价中药疗效，同时也更容易被现代思维接受[4]。用证候诊断量表进行中医证候诊断更为客观，但需要注意，必须是新药临床研究中应用已经成熟并经行业或学会认可的量表。不建议在新药临床试验中应用不成熟的量表，也不建议在临床试验过程中研究证候诊断量表。

　　3.4 用主次证传统方法诊断目前，中药新药临床试验中广泛应用的证候诊断方式为包括主次证的传统诊断方法。这种方法相对比较成熟，可以在证候类新药临床研究中应用，但要注意，在使用过程中，必须注明标准来源，这类标准主要是指国家标准和行业标准。如国家中医药管理局医政司公布的《中医病症诊断疗效标准》《中药新药临床研究指导原则》，以及最新发布的《单病种中药新药临床研究指导原则》等。

　　3.5 无现行诊断标准的情况鉴于医学实践的不断发展和临床情况的复杂性，确实无现成标准可供借鉴，可以结合实际情况制定临床试验证候标准，并注意进行制定方法和依据的科学性考察。

　　3.6 证候诊断依据优先等级以上三种证候诊断方法在目前的证候类中药新药临床试验中都是可行的，但要注意，从诊断的优先等级上，以证候诊断量表依据最充分，等级最高，主次证传统方法次之，自拟证候诊断最差。如果在临床试验设计过程中，采用了自拟证候诊断标准，但实际上，该证候已有国家或行业标准，或已有公认的证候诊断量表，这样的设计是不准确、不充分的。因此，要求证候类中药新药临床试验设计过程中，必须对涉及的证候的整体行业研究情况有充分的认知。

　　4、主症、次症和权重

　　4.1 证候诊断量表已被公认的证候诊断量表，在其形成过程中，已经考虑了证候中主要症状、次要症状及其权重问题，因此可直接应用，到达其诊断阈值即可诊断。

　　4.2 传统诊断方法用传统方法进行证候诊断，确立主症和次症是必要的，同时要按照诊断贡献的大小，给予主症和次症不同的权重。主症一般能够反应证候的基本属性，有时对属性的判断具有决定作用。次症对证候基本属性的判断起辅助作用。