43例IgA肾病患者糖皮质激素治疗临床分析
2022-06-08
【摘要】 目的：评价糖皮质激素治疗IgA肾病的治疗效果。方法：选取2005年3月-2015年3月本院收治的IgA肾病患者43例作为研究对象，给予糖皮质激素治疗，观察患者治疗前后24 h尿蛋白定量和肌酐清除率情况、临床疗效及不良反应。结果：治疗后，24 h尿蛋白定量较治疗前明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05），但肌酐清除率治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后显效23例、有效14例、无效6例，治疗有效率86.0%；上呼吸道感染5例，胃溃疡2例，不良反应发生率16.3%。结论：糖皮质激素能够减少IgA肾病患者尿蛋白含量，具有一定的临床应用价值。
【关键词】 IgA肾病； 糖皮质激素
【Abstract】 Objective：To evaluate the therapeutic effect of glucocorticoid in the treatment of IgA nephropathy.Method：A total of 43 cases of IgA nephropathy in our hospital from March 2005 to March 2015 were selected as the research object，they were treated with glucocorticoid therapy，24 h urine protein quantitation，creatinine clearance rate before and after treatment，clinical efficacy and adverse reactions were observed.Result：After treatment，24 h urinary protein quantitation was significantly lower than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05），but there was no significant difference in the creatinine clearance rate before and after treatment（P>0.05）.After treatment，23 cases were markedly excellent，14 cases were effective，6 cases were ineffective，the effective rate of treatment was 86.0%.There were 5 cases of upper respiratory tract infection，2 cases of gastric ulcer，and the incidence of adverse reactions was 16.3%.Conclusion：Glucocorticoid can reduce the urinary protein of IgA nephropathy patients，it has a certain clinical application value.
【Key words】 IgA nephropathy； Glucocorticoid hormone
First-author’s address：The Fourth People’s Hospital of Changde City，Changde 415000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.15.013
IgA肾病是临床常见的、重者可出现肾功能衰竭病变的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球疾病的40%以上[1]。有资料显示，有15%～40%的IgA肾病在发病15年后可发展为终末期肾病（ESRD），是导致终末期肾衰竭的主要原因[2-3]。IgA肾病主要表现为反复发作的肉眼血尿或镜下血尿，部分患者伴有蛋白尿、高血压、肾功能不全，目前病因尚不明确，对于IgA肾病的早期积极有效地治疗非常重要，故本研究选取了43例IgA肾病患者，给予糖皮质激素治疗后，取得了较为满意的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年3月-2015年3月本院收治的IgA肾病患者43例作为研究对象，其中男28例，女l5例；年龄21～69岁，中位年龄35.8岁。纳入标准：（1）24 h尿蛋白均>1.0 g/d；（2）选取对象均经肾穿刺行免疫病理学检查，肾小球系膜区/毛细血管壁IgA为主的免疫球蛋白呈现团块样或颗粒样沉积，Lee氏分级为Ⅰ～Ⅳ级。排除标准：（1）继发性IgA肾病如过敏性紫癜、狼疮性肾炎、肝硬化等；（2）有严重精神病史、活动性胃十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后，骨质疏松、糖尿病高血压危象、未能控制的病毒/细菌/霉菌感染、肾上腺皮质机能亢进、心力衰竭、甲减、肾功能损害、结核病者；（3）妊娠期妇女。
1.2 方法 采用标准剂量的泼尼松治疗，起始剂量为1 mg/（kg·d），最高不超过60 mg/d，口服至第8周后，开始逐步减量，每2周减少5 mg，至0.5 mg/（kg·d）时维持3个月，再继续每周减量5 mg，至5 mg/d维持，总疗程18个月。对于合并高血压患者以ACET制剂治疗作为基础治疗，血压控制在≤130/80 mm Hg。
1.3 观察指标 观察患者治疗前后全身浮肿变化情况、治疗期间的用药副作用及不良反应情况，检测24 h尿蛋白定量及肌酐清除率（Cr）。
1.4 疗效判定标准 显效：肾功能正常，临床症状消失，尿蛋白定量<0.3 g/24 h；有效：肾功能正常，临床症状缓解，治疗前后24 h尿蛋白定量下降>50%；无效：肾功能正常或恶化，临床症状缓解不明显，治疗前后24 h尿蛋白定量下降<50%。治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。 1.5 统计学处理 采用spss 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果评价 治疗后，显效23例、有效14例、无效6例，治疗有效率为86.0%。
2.2 治疗前后24 h尿蛋白定量及肌酐清除率比
较 24 h尿蛋白定量治疗后为（0.72±0.36）g，较治疗前的（1.96±0.54）g 明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05）；但肌酐清除率治疗前为（92.45±35.34）mL/min，治疗后为（94.24±32.42）mL/min，比较差异无统计学意义（P>0.05），
2.3 不良反应 发生上呼吸道感染5例，胃溃疡2例，不良反应发生率为16.3%。
3 讨论
IgA肾病的诊断金标准为肾穿刺活检，其发病机制尚未完全阐明，治疗也尚无统一的标准。免疫机制在IgA肾病的发病中具有至关重要的作用。研究发现，IgA肾病患者即使行肾移植后，其IgA肾病仍然可以复发，而当IgA肾病患者的肾移植到非IgA肾病者体内后，其肾小球沉积的IgA消失，这说明IgA免疫系统的异常改变是导致疾病发生的主要原因之一。另外，流行病学统计也证明，IgA肾病发病率具有明显的地域性，种族差异性和遗传易感性。临床上对高度怀疑为进展性IgA肾病的患者，同时伴有尿蛋白量大于1 g/24 h、高血压及肾功能损害、肾脏病理提示肾小球硬化伴有新月体形成、肾间质纤维化及血管硬化等需积极治疗。
1968年Berger首先描述了IgA肾病，故又称Berger病。IgA肾病在临床表现常见有孤立性或反复发作或无症状血尿、蛋白尿，也可合并高血压、水肿、肾功能减退等症状。本病须经肾活检证实方可诊断，主要病理表现为肾小球系膜区以IgA沉积为主，肾小球系膜区伴或不伴有其他免疫球蛋白沉积。所以，IgA肾病也可认为是以肾活检免疫荧光检查显示肾小球系膜区有大量颗粒状IgA沉积为特征的原发性肾小球疾病。病变类型包括局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜增生性病变、新月体病变及硬化性病变等。中华医学会肾脏病学分会在2006年召开的中华医学会肾脏病学分会学术年会上提出了新的临床分型，以我国学者张馨等[4]的分型作为推荐，将其分为单纯性镜下血尿型、尿检异常型、反复发作肉眼血尿型、新月体型、大量蛋白尿型、高血压型、终末期肾衰型等7型，其中尿检异常型临床最为常见，约占到42.9%。
IgA肾病是肾小球源性血尿最常见的病因。在亚太地区和西欧地区，该病分别占原发性肾小球病的20%～40%和10%～20%。在欧洲和澳洲，IgA肾病分别占慢性透析和肾移植患者的7%和20%。IgA肾病约占我国肾活检患者总数的30%～40%，约占肾活检诊断原发性肾小球疾病的45%左右。IgA肾病是一种进行性疾病，尿检异常能完全缓解的IgA肾病患者只有5%～30%，而大多数患者呈现慢性进行性发展。据统计，IgA肾病起病后每10年即有大约20%发展到终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）。相关文献报道，大约40%的患者在确诊后10～25年内均会向ESRD的方向发展，终末期肾脏病发病率高达1/10万，IgA肾病是我国ESRD发病的首要病因。IgA肾病进展的危险因素主要包括肾间质纤维化、肾小球硬化、大量蛋白尿、高血压等[5]。高血压是IgA肾病最常见的临床表现，对于IgA肾病肾活检明确的患者中，约40%的患者同时合并有高血压，随着病程的不断延长和病情的进行性加重，高血压发生率也逐渐增加，合并高血压的患者可同时伴有血尿、蛋白尿、高尿酸血症及肾功能不全等，少数患者表现为恶性高血压及肾功能急剧恶化。另外，部分患者就诊时即已处于ESRD阶段，除镜下血尿、蛋白尿及高血压的表现外，还合并慢性肾功能不全的其他表现，如食欲不振、恶心、呕吐、贫血、出血等，很多患者由于肾脏缩小，肾功能不全，从而失去了肾活检机会。因此，探讨IgA肾病进展恶化的机制，提出有效的干预措施，延缓IgA肾病的恶化，具有重要的意义。KDIGO临床实践指南明确指出，蛋白尿是IgA肾病主要的临床表现之一，蛋白尿是IgA肾病预后的关键性因素。大量随访研究表明，尿蛋白增多是IgA肾病预后不良的独立危险因素，降低尿蛋白治疗可明显改善IgA肾病的预后[6]。多个国内外Meta分析均证明，激素的使用可有效地降低蛋白尿水平，但对于肾功能保护作用的疗效结论不一致[7]。Reich等[8]的研究指出：持续尿蛋白≥3 g/d的患者，其肾功能减退速度比持续性尿蛋白<1 g/d的患者快25倍；而蛋白尿由3 g/d降到1 g/d以下的患者，却可以达到与蛋白尿稳定在<1 g/d的患者相似的病程，并且病程远远好于蛋白尿始终≥3 g/d的患者。并且通过分析542例IgA肾病患者的随访资料，发现平均尿蛋白大于1.0 g/d者进入ESRD的风险显著增加（P<0.001）。有研究表明，用多因素COX回归分析发现蛋白尿持续不缓解是IgA肾病进展最主要的危险因素[9]。
本病目前尚无特效治疗方法，治疗的总体目标为减少控制血压、蛋白尿、减缓肾脏病变进展、推迟ESRD发生的时间[10-11]。糖皮质激素具有很强的免疫抑制及抗过敏、抗炎作用，临床广泛应用于免疫介导的炎症反应的治疗，包括肾脏病相关病变[12]。糖皮质激素通过作用于糖皮质激素受体，抑制核转录因子KB（NF-KB），在胞浆内替代GR-Hsp中Hsp的位置，从而抑制基因启动子序列的正常运行，干扰炎性基因的转录，从而起到抗炎的作用[13]。泼尼松可抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁及细胞膜的通透性，抑制组胺及其它毒性物质的形成和释放，从而减少炎性物质的渗出。有资料提示，对每日蛋白尿超过1 g的患者，使用肾上腺皮质激素对尿蛋白的改善明显有益，而对合并高血压和重度蛋白尿的病例，使用ACEI制剂可减慢肾小球滤过率下降速率和减少蛋白尿。Pozzi等[14]研究是目前关于激素治疗IgA肾病随访时间最长的随机对照研究，研究通过对86例IgA肾病患者对照研究，使用糖皮质激素治疗IgA肾病，随访5年后尿蛋白减少60%，Scr的风险降低36%，随访10年后，激素组的肾脏存活率仍为97%。血尿、蛋白尿超过1 g/d，肾功能受损，吸烟和肥胖等是临床危险因素。激素治疗组5、10年肾脏生存率明显高于对照组。意大利Manno等[15]的研究进一步评价了激素对于肾功能的长期保护作用，通过对97例患者8年的研究表明，激素联合ACEI治疗较ACEI单药治疗使患者获益更多。有报道指出，IgA肾病患者肾小球滤过率平均每年下降1～3 mL/min，而合并肾病综合征者的患者，肾小球的滤过率下降超过9 mL/min，发展为ESRD的概率也会逐渐增加。本研究检测表明，在治疗1年内的随访期肌酐清除率均未见明显下降，说明糖皮质激素对于肾功能的保护有一定作用。以大量蛋白尿为临床表现的IgA肾病往往伴有低蛋白血症、水肿、高血脂，表现为肾病综合征，此类患者多主张早期应用糖皮质激素。
【关键词】 IgA肾病； 糖皮质激素
【Abstract】 Objective：To evaluate the therapeutic effect of glucocorticoid in the treatment of IgA nephropathy.Method：A total of 43 cases of IgA nephropathy in our hospital from March 2005 to March 2015 were selected as the research object，they were treated with glucocorticoid therapy，24 h urine protein quantitation，creatinine clearance rate before and after treatment，clinical efficacy and adverse reactions were observed.Result：After treatment，24 h urinary protein quantitation was significantly lower than before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05），but there was no significant difference in the creatinine clearance rate before and after treatment（P>0.05）.After treatment，23 cases were markedly excellent，14 cases were effective，6 cases were ineffective，the effective rate of treatment was 86.0%.There were 5 cases of upper respiratory tract infection，2 cases of gastric ulcer，and the incidence of adverse reactions was 16.3%.Conclusion：Glucocorticoid can reduce the urinary protein of IgA nephropathy patients，it has a certain clinical application value.
【Key words】 IgA nephropathy； Glucocorticoid hormone
First-author’s address：The Fourth People’s Hospital of Changde City，Changde 415000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.15.013
IgA肾病是临床常见的、重者可出现肾功能衰竭病变的原发性肾小球疾病，占原发性肾小球疾病的40%以上[1]。有资料显示，有15%～40%的IgA肾病在发病15年后可发展为终末期肾病（ESRD），是导致终末期肾衰竭的主要原因[2-3]。IgA肾病主要表现为反复发作的肉眼血尿或镜下血尿，部分患者伴有蛋白尿、高血压、肾功能不全，目前病因尚不明确，对于IgA肾病的早期积极有效地治疗非常重要，故本研究选取了43例IgA肾病患者，给予糖皮质激素治疗后，取得了较为满意的疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2005年3月-2015年3月本院收治的IgA肾病患者43例作为研究对象，其中男28例，女l5例；年龄21～69岁，中位年龄35.8岁。纳入标准：（1）24 h尿蛋白均>1.0 g/d；（2）选取对象均经肾穿刺行免疫病理学检查，肾小球系膜区/毛细血管壁IgA为主的免疫球蛋白呈现团块样或颗粒样沉积，Lee氏分级为Ⅰ～Ⅳ级。排除标准：（1）继发性IgA肾病如过敏性紫癜、狼疮性肾炎、肝硬化等；（2）有严重精神病史、活动性胃十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后，骨质疏松、糖尿病高血压危象、未能控制的病毒/细菌/霉菌感染、肾上腺皮质机能亢进、心力衰竭、甲减、肾功能损害、结核病者；（3）妊娠期妇女。
1.2 方法 采用标准剂量的泼尼松治疗，起始剂量为1 mg/（kg·d），最高不超过60 mg/d，口服至第8周后，开始逐步减量，每2周减少5 mg，至0.5 mg/（kg·d）时维持3个月，再继续每周减量5 mg，至5 mg/d维持，总疗程18个月。对于合并高血压患者以ACET制剂治疗作为基础治疗，血压控制在≤130/80 mm Hg。
1.3 观察指标 观察患者治疗前后全身浮肿变化情况、治疗期间的用药副作用及不良反应情况，检测24 h尿蛋白定量及肌酐清除率（Cr）。
1.4 疗效判定标准 显效：肾功能正常，临床症状消失，尿蛋白定量<0.3 g/24 h；有效：肾功能正常，临床症状缓解，治疗前后24 h尿蛋白定量下降>50%；无效：肾功能正常或恶化，临床症状缓解不明显，治疗前后24 h尿蛋白定量下降<50%。治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。 1.5 统计学处理 采用spss 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果评价 治疗后，显效23例、有效14例、无效6例，治疗有效率为86.0%。
2.2 治疗前后24 h尿蛋白定量及肌酐清除率比
较 24 h尿蛋白定量治疗后为（0.72±0.36）g，较治疗前的（1.96±0.54）g 明显下降，比较差异有统计学意义（P<0.05）；但肌酐清除率治疗前为（92.45±35.34）mL/min，治疗后为（94.24±32.42）mL/min，比较差异无统计学意义（P>0.05），
2.3 不良反应 发生上呼吸道感染5例，胃溃疡2例，不良反应发生率为16.3%。
3 讨论
IgA肾病的诊断金标准为肾穿刺活检，其发病机制尚未完全阐明，治疗也尚无统一的标准。免疫机制在IgA肾病的发病中具有至关重要的作用。研究发现，IgA肾病患者即使行肾移植后，其IgA肾病仍然可以复发，而当IgA肾病患者的肾移植到非IgA肾病者体内后，其肾小球沉积的IgA消失，这说明IgA免疫系统的异常改变是导致疾病发生的主要原因之一。另外，流行病学统计也证明，IgA肾病发病率具有明显的地域性，种族差异性和遗传易感性。临床上对高度怀疑为进展性IgA肾病的患者，同时伴有尿蛋白量大于1 g/24 h、高血压及肾功能损害、肾脏病理提示肾小球硬化伴有新月体形成、肾间质纤维化及血管硬化等需积极治疗。
1968年Berger首先描述了IgA肾病，故又称Berger病。IgA肾病在临床表现常见有孤立性或反复发作或无症状血尿、蛋白尿，也可合并高血压、水肿、肾功能减退等症状。本病须经肾活检证实方可诊断，主要病理表现为肾小球系膜区以IgA沉积为主，肾小球系膜区伴或不伴有其他免疫球蛋白沉积。所以，IgA肾病也可认为是以肾活检免疫荧光检查显示肾小球系膜区有大量颗粒状IgA沉积为特征的原发性肾小球疾病。病变类型包括局灶节段性病变、毛细血管内增生性病变、系膜增生性病变、新月体病变及硬化性病变等。中华医学会肾脏病学分会在2006年召开的中华医学会肾脏病学分会学术年会上提出了新的临床分型，以我国学者张馨等[4]的分型作为推荐，将其分为单纯性镜下血尿型、尿检异常型、反复发作肉眼血尿型、新月体型、大量蛋白尿型、高血压型、终末期肾衰型等7型，其中尿检异常型临床最为常见，约占到42.9%。
IgA肾病是肾小球源性血尿最常见的病因。在亚太地区和西欧地区，该病分别占原发性肾小球病的20%～40%和10%～20%。在欧洲和澳洲，IgA肾病分别占慢性透析和肾移植患者的7%和20%。IgA肾病约占我国肾活检患者总数的30%～40%，约占肾活检诊断原发性肾小球疾病的45%左右。IgA肾病是一种进行性疾病，尿检异常能完全缓解的IgA肾病患者只有5%～30%，而大多数患者呈现慢性进行性发展。据统计，IgA肾病起病后每10年即有大约20%发展到终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD）。相关文献报道，大约40%的患者在确诊后10～25年内均会向ESRD的方向发展，终末期肾脏病发病率高达1/10万，IgA肾病是我国ESRD发病的首要病因。IgA肾病进展的危险因素主要包括肾间质纤维化、肾小球硬化、大量蛋白尿、高血压等[5]。高血压是IgA肾病最常见的临床表现，对于IgA肾病肾活检明确的患者中，约40%的患者同时合并有高血压，随着病程的不断延长和病情的进行性加重，高血压发生率也逐渐增加，合并高血压的患者可同时伴有血尿、蛋白尿、高尿酸血症及肾功能不全等，少数患者表现为恶性高血压及肾功能急剧恶化。另外，部分患者就诊时即已处于ESRD阶段，除镜下血尿、蛋白尿及高血压的表现外，还合并慢性肾功能不全的其他表现，如食欲不振、恶心、呕吐、贫血、出血等，很多患者由于肾脏缩小，肾功能不全，从而失去了肾活检机会。因此，探讨IgA肾病进展恶化的机制，提出有效的干预措施，延缓IgA肾病的恶化，具有重要的意义。KDIGO临床实践指南明确指出，蛋白尿是IgA肾病主要的临床表现之一，蛋白尿是IgA肾病预后的关键性因素。大量随访研究表明，尿蛋白增多是IgA肾病预后不良的独立危险因素，降低尿蛋白治疗可明显改善IgA肾病的预后[6]。多个国内外Meta分析均证明，激素的使用可有效地降低蛋白尿水平，但对于肾功能保护作用的疗效结论不一致[7]。Reich等[8]的研究指出：持续尿蛋白≥3 g/d的患者，其肾功能减退速度比持续性尿蛋白<1 g/d的患者快25倍；而蛋白尿由3 g/d降到1 g/d以下的患者，却可以达到与蛋白尿稳定在<1 g/d的患者相似的病程，并且病程远远好于蛋白尿始终≥3 g/d的患者。并且通过分析542例IgA肾病患者的随访资料，发现平均尿蛋白大于1.0 g/d者进入ESRD的风险显著增加（P<0.001）。有研究表明，用多因素COX回归分析发现蛋白尿持续不缓解是IgA肾病进展最主要的危险因素[9]。
本病目前尚无特效治疗方法，治疗的总体目标为减少控制血压、蛋白尿、减缓肾脏病变进展、推迟ESRD发生的时间[10-11]。糖皮质激素具有很强的免疫抑制及抗过敏、抗炎作用，临床广泛应用于免疫介导的炎症反应的治疗，包括肾脏病相关病变[12]。糖皮质激素通过作用于糖皮质激素受体，抑制核转录因子KB（NF-KB），在胞浆内替代GR-Hsp中Hsp的位置，从而抑制基因启动子序列的正常运行，干扰炎性基因的转录，从而起到抗炎的作用[13]。泼尼松可抑制结缔组织增生，降低毛细血管壁及细胞膜的通透性，抑制组胺及其它毒性物质的形成和释放，从而减少炎性物质的渗出。有资料提示，对每日蛋白尿超过1 g的患者，使用肾上腺皮质激素对尿蛋白的改善明显有益，而对合并高血压和重度蛋白尿的病例，使用ACEI制剂可减慢肾小球滤过率下降速率和减少蛋白尿。Pozzi等[14]研究是目前关于激素治疗IgA肾病随访时间最长的随机对照研究，研究通过对86例IgA肾病患者对照研究，使用糖皮质激素治疗IgA肾病，随访5年后尿蛋白减少60%，Scr的风险降低36%，随访10年后，激素组的肾脏存活率仍为97%。血尿、蛋白尿超过1 g/d，肾功能受损，吸烟和肥胖等是临床危险因素。激素治疗组5、10年肾脏生存率明显高于对照组。意大利Manno等[15]的研究进一步评价了激素对于肾功能的长期保护作用，通过对97例患者8年的研究表明，激素联合ACEI治疗较ACEI单药治疗使患者获益更多。有报道指出，IgA肾病患者肾小球滤过率平均每年下降1～3 mL/min，而合并肾病综合征者的患者，肾小球的滤过率下降超过9 mL/min，发展为ESRD的概率也会逐渐增加。本研究检测表明，在治疗1年内的随访期肌酐清除率均未见明显下降，说明糖皮质激素对于肾功能的保护有一定作用。以大量蛋白尿为临床表现的IgA肾病往往伴有低蛋白血症、水肿、高血脂，表现为肾病综合征，此类患者多主张早期应用糖皮质激素。