基于血清cystatin c、crea的CKD-EPI 公式及相关标志物在慢性肾病中的临床应用评价

郭平凡1 王家驷2

1.四川省万源市中心医院检验科，四川万源 636350；2.四川省达州市中心医院医学检验科，四川达州 635000

[摘要] 目的 探讨基于血清cystatin c、crea的CKD-EPI公式及相关的肾脏功能标志物在评价肾脏功能、诊断肾脏疾病和衡量肾病进程中的临床应用价值。方法 采用增强透射免疫比浊法测定血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin c,cyc)，酶法测定血清肌酐(crea)、免疫比浊法测定血清β2微球蛋白(β2-mg)；应用CKD-EPI公式估算肾小球滤过率( eGFR )，并对患者进行分组(eGFR>=120、90-119、60-89、30~59、15~29及<15。单位mL/min/1.73m2, 分别对应为I、II、III、IV、V及VI组)，对比组间cyc、crea及β2-mg水平、阳性率及升高水平，进行统计学分析。结果 ②按照eGFR逐渐降低的趋势，各分组cyc、crea及β2-mg水平均逐步上升，cyc、cre及β2-mg组间比较均F值分别为226.36、142.88及256.56，p值分别为1.27×10-102、3.37×10-79及1.83×10-109，差异均有统计学意义；②各组前述指标的阳性率呈上升趋势，<60 mL/min/1.73m2后均达到或接近全部阳性；③各组前述指标水平的升高倍数逐步上升，cyc及crea的升高倍数最为显著。结论 综合eGFR计算值、血清中cyc及crea、β2-mg水平对评价肾脏功能、诊断肾脏疾病和衡量肾病进程有较高的临床价值。

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关键词 ] 慢性肾脏病；胱抑素C；肌酐；β2微球蛋白；估计肾小球滤过率

[中图分类号] R446.1　[文献标识码] A　[文章编号] 1672-5654（2014）08（c）-0131-02

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)是一个全球性公共卫生关注的焦点问题，近年来，对其关注的重点在于及时、有效地干预治疗以防止其不良合并症的发生发展，但在临床的实际工作中，合并高血压等心脑血管疾病、糖尿病等或由之发展而来的CKD仍然极为常见。目前对肾脏疾病的诊断在临床上主要依靠病理诊断，对于肾脏功能的定义及分期的认识在逐渐积累、深化。K/DOQI指南中明确标准化了关于CKD病程的定义、分期、相关实验室检查、可发生的并发症及与肾脏功能评估之间的关系、预后的危险因素分级等，而且CKD的病理分期与肾脏病理类型诊断不可相互替代。肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate，GFR)是判断临床慢性肾脏病分期的重要依据，过往研究中，估计肾小球滤过率(estimating Glomerular Filtration Rate，eGFR)为临床提供方便快捷的应用被广为称赞，而eGFR的计算也经历了多种计算公式，其临床应用亦在不断的探索和发展中[1]，大部分计算公式都基于基于血清肌酐(creatitine,crea)，其中针对中国人体质的改良MDRD公式在国内被广为应用[2]，但是与临床的适应仍有待进一步研究，而基于crea和血清胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin c,cyc)的CKD-EPI公式在2012年被推出；同时，crea的测定方法的不断改进、cyc及β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-mg)作为新的肾脏疾病临床生物化学标志物的出现及研究也逐渐深入。本文拟基于最新的CKD-EPI eGFR公式对慢性肾脏疾病进行分期，研究不同CKD分期的疾病进程中crea、cyc及血清β2-mg的血清水平及价值。

1 对象及方法

1.1 研究对象

四川省万源市中心医院2013年3月—2014年5月间所有住院CKD患者共计325例，其中男性187例，女性138例，年龄18~89岁之间，平均年龄57岁，具体诊断信息见表1。

1.2 标本采集及分析

收集患者入院首次送检血清标本，于OLYMPUS AU5821全自动生化分析仪上检测血清cyc、crea及β2-mg水平，其中cyc及β2-mg检测均采用免疫比浊法进行，crea检测采用酶法进行。

1.3分组及统计学处理

根据eGFR进行分级，对应分组如下：eGFR>=120、90~119、60~89、30~59、15~29及<15. 单位ml/min/1.73m2, 分别对应为I、II、III、IV、V及VI组；①分别对比不同组间各观测指标的水平差异；②按照是否超出各观测指标的正常值及超出正常值倍数(不超出正常参考值视为0)进行分组比较前述各指标的组间差异及同组内各观测指标的升高倍数差异；计量资料组间差异分析采用单因素方差分析(ANOVA)，计数资料组内差异分析采用χ2检验；所有统计学分析均在R for windows x64 3.0.2下进行，以 P<0.05为差异有统计学意义。见表1。

2 结果

2.1 各组中cyc、crea及β2-mg表达水平见表2。

由表2可见：伴随eGFR的不断下降，cyc及crea、β2-mg水平均不断上升，不同组间经ANOVA可知：cyc组间均值比较 F value及 p value分别为226.36、1.27 ×10-102，crea组间均值比较 F value及 p value分别为142.88、3.37×10-79，β2-mg组间均值比较 F value及 p value分别为256.56、1.83×10-109，各 p value均<0.05

2.2 各组中cyc、crea及β2-mg阳性率(%)见表3。

由表3可见：在eGFR>120 mL/min/1.73m2时，我们的观测中cystatin c、crea及β2-mg均处于正常参考范围内；而伴随eGFR的下降，cyc、crea及β2-mg阳性率均呈不同程度的上升趋势；在eGFR处于60~89 mL/min/1.73m2之间时，前述指标至少有20%以上的阳性率，crea与cyc及β2-mg阳性率比较 P>0.05，但cyc与β2-mg阳性率比较 P=0.0012<0.05，cyc、β2-mg及crea升高倍数在1倍正常参考值以内；一旦eGFR低于60 mL/min/1.73m2，各项指标的升高倍数均出现大幅度增长，但在高于30 mL/min/1.73m2时，增高幅度均在2倍以内，三项指标的表达水平均值均超过正常参考值，其中crea与cyc阳性率提高至90%以上，β2-mg阳性率在40%左右，但三项指标的阳性率之间比较 P>0.05(cyc与crea、β2-mg阳性率比较 p value分别为：1、0.12，crea与β2-mg阳性率之间比较 p value为0.21)；在eGFR<30 mL/min/1.73m2时，cyc及crea均超过正常参考值，cyc升高幅度达最高正常参考值2倍以上，crea升高幅度达最高正常参考值5倍以上，β2-mg有少量低于正常参考值，最高升高幅度可达4倍以上；一旦eGFR<15 mL/min/1.73m2时，所有指标均高于正常参考值，升高幅度大幅增长(cyc可达7倍左右，β2-mg超过5倍，crea可至20倍左右)。

3讨论

肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标，较内生肌酐清除率实验结果准确、灵敏，但是传统的菊粉实验由于菊粉的外源性及测定过程的复杂程度及临床患者的耐受度等，在临床的实际工作中一直难以稳定开展，因此eGFR因其简便、快速备受临床推崇，经过多年的发展，新的基于血清crea及血清cyc的CKD-EPI计算公式于2012年推出，在综合考虑了性别、年龄、种族及血清crea、cyc水平等多方因素之后，且该公式中的crea的测定方法系酶法，相较于其它公式在评价肾脏功能分级中具有显著的优势[3]；因cyc其内源性及不受药物影响的因素，而β2-mg在诊断近曲小管病变时极为敏感，cyc及β2-mg在评价肾脏功能中亦较为理想[2-4]。我们的分析发现：依照该公式对慢性肾脏疾病的肾功能进行分组时，伴eGFR的逐步下降，血清中cyc、crea及β2-mg均逐渐上升，说明血清中前述标志物水平的逐步升高可以提示肾脏功能的下降，这与过往的研究结果一致。

进一步的分析发现：慢性肾脏疾病中存在极少部分GFR较为亢进的情况，此分组中各指标均在正常值范围内，而在GFR位于90~120 mL/min/1.73m2时，虽然各组均值均位于各观测指标的正常值范围类，但仍有少量的患者其crea和β2-mg出现了高于正常值的情况，其cyc却正常，从统计学分析显示cyc在此阶段的敏感性与酶法测定的crea和β2-mg相比有所不如，但一般情况下认为GFR>90 mL/min/1.73m2时表明肾脏功能较为良好，因此我们认为cyc处于正常值范围内符合实际，而crea和β2-mg均在一定程度上有假阳性的可能；伴随肾功能的进一步恶化，在GFR位于60~90 mL/min/1.73m2之间时，crea、cyc及β2-mg均值仍均在各指标的正常值范围以内，其中cyc有30.3%、crea有42.4%、β2-mg有21.2%高于各指标的正常参考值上限。统计学分析显示：同组内cyc及crea的阳性率较β2-mg差异有统计学意义，提示cyc及crea均可在肾脏早期损伤时提供有价值的实验室检测结果；而一旦eGFR<60 mL/min/1.73m2后，cyc、crea及β2-mg均快速上升，尤以cyc及crea为甚，β2-mg为前两者阳性率一半左右，组内各指标的阳性率差异无统计学意义(P>0.05)，在GFR介于30~60 mL/min/1.73m2之间时，cyc和crea除极少正常外，均远高于正常参考值，升高幅度接近正常参考值1倍左右；综合分析GFR在60 mL/min/1.73m2上下时，cyc及crea更能准确反映患者的实际肾脏功能损伤情况。

3 结语

综上，基于血清cyc及crea水平的CKD-EPI eGFR公式在反映肾脏功能中具有良好的一致性，而且与同时期cyc、crea及β2-mg的临床表现一致，而且基于此公式的GFR评价亦能证实cyc及酶法测定的crea能在肾脏早期功能损伤时做出及时的临床证明，而β2-mg由于对近曲小管损伤的敏感性虽能提供一定程度的辅助判断，但较之前两者仍有不及。酶法测定肌酐虽有部分与cyc结果不一致的患者，但尚能较为准确地反映肾脏功能的评价，尤其在GFR轻度下降的时候。因此，综合eGFR值、血清中cyc及crea、β2mg水平能对评价肾脏功能、诊断肾脏疾病和衡量肾病进程提供较好的临床价值。

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（收稿日期：2014-05-20）