兽药喹乙醇的临床应用及安全性评价研究进展

薄永恒 杨林 陆庆泉 陈玲/ 山东省兽药质量检验所

喹乙醇(Olaquindox) 属于喹噁啉类药物，又被称为喹酰胺醇、倍育诺，商品名有灭霍灵、灭败灵、快育灵等， 是1 9 6 5年德国拜耳公司以邻硝基苯胺为原料合成的饲料药物添加剂，在国内北京营养源研究所1 9 8 1年首次研制成功。喹乙醇的化学名称为:2-[N 一(2- 羟基一乙基)- 氨基甲酰]-3- 甲基一喹噁啉-1 , 4一二氧化物，分子式C12H13N3O4，为浅黄色结晶性粉末，无臭，味苦，溶于热水，微溶于冷水，在甲醇、乙醇和氯仿中儿乎不溶，熔点( 熔融分解)207℃～ 213℃，常温下非常稳定，在40℃仍可保存3 年以上，在70℃时可保存六个月以上不被氧化，90℃高温30 min 无变化，在混合物或片剂中稳定性也很好，可与矿物质、微量元素常用饲料添加剂和中学药配伍混用。但对光敏感，光照易分解为棕色或深棕色。

一、喹乙醇的临床应用

喹乙醇具有抗菌和促生长作用，对革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用，对禽巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌的最小抑制浓度分别为4、3.16、16 及16μg/ml ；对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、绿脓杆菌、痢疾密螺旋体等也有抑制作用，且优于金霉素、四环素、氨苄青霉素; 对致病性、溶血性大肠杆菌具有选择性作用，不影响动物体内必需的大肠杆菌和有益的肠内革兰氏阳性菌; 对密螺旋体引起的猪痢疾有极好的疗效，为预防和治疗猪痢疾的高效药物，与抗菌中草药共同使用能提高抗菌效果; 喹乙醇与氯霉素、四环素、氨苄青霉素等无交叉耐药性; 喹乙醇低剂量添加还能影响内分泌系统代谢，促进蛋白质同化作用，增加机体蛋白合成，提高饲料转化率和瘦肉率，促进畜禽生长。因此，喹乙醇主要用作促进动物生长及催肥的饲料添加剂，也可用于预防和治疗动物肠道感染，禽霍乱及仔猪黄白痢。

二、临床应用注意事项

1. 饲养答理人员对喹乙醇的规定使用量掌握不确切。为了急于治疗畜禽疾病，盲目使用药量，往往因过量( 超过规定量的几倍甚至几十倍)用药造成畜禽中毒。《中华人民共和国兽药典》(1990 版) 和《允许作为饲料添加剂的兽药品种及使用规定》(1997) 规定: 喹乙醇用于促生长时，猪为50 mg/kg，鸡不能再使用，鱼类添加剂量为30 ～ 50 mg/kg , 最大添加也不能超过100 mg/kg 的用量。用于治疗疾病时，雏鸡按30 mg/kg体重，成鸡按50 mg/kg 体重给药，每天给药一次，不得超过3 d, 预防量为治疗量的一半。

2. 对喹乙醇使用过程中药量的计算认识模糊。因为有的资料介绍按体重计算用药量，有的资料介绍按饲料重量计算用药量，使一些饲养人员对两种不同计算方法中的用药量相混淆。常将按饲料重量使用的药量误认为按体重的用量，结果因过量使用喹乙醇致使畜禽中毒。

3. 防止重复用药。由于一些预混料或其他药物中已含有喹乙醇，所以在给动物使用喹乙醇前，首先搞清楚同时所用的饲料或药物中是否含有喹乙醇，防止重复过量使用喹乙醇而发生中毒。

4. 在用喹乙醇拌料时，饲养人员要认真负责。要将药物与饲料完全混合均匀，防止因喹乙醇混合不匀导致一部分动物采食过量而发生中毒。

5. 防止禁忌配伍。由于喹乙醇只能与磷酸泰乐菌素、持久霉素等少数几种抗菌素配伍，其它均不能配伍，因此不能盲目与其他抗菌素配伍配合，而增大其毒性。

6. 采用正确的给药方法。由于喹乙醇不溶于水，因此不能采用饮水方式给药，而应通过拌料方式给药。7. 药物使用时间过长，引起蓄积性中毒。据报道有人曾在3 年内对所养的每批鸡长年按3 g/100 kg料使用喹乙醇。虽未超过规定量，但因使用时间过长使鸡发生蓄积性中毒而死亡。

8. 注意用药阶段。对体重超过55 kg 的猪禁用，在宰前3 5 d 要停止用药，以防药物残留危害人体健康。农业部1997年颁布的《允许作为饲料添加剂的兽药品种及使用规定》中，已删除喹乙醇作为鸡饲料添加剂，即喹乙醇不能再用于鸡;对猪使用喹乙醇的剂量按每吨饲料: 2月龄内5 ～ 1 0 g , 2 ～ 4 月龄内1 5～ 50 g，停药期由原来的28 d天延长至35 d。

三、喹乙醇的安全性评价

国内文献对喹乙醇的安全——毒性的评价不同。一般认为喹乙醇毒性极低，药物排泄迅速，通常停药24 h 后，体内残留已低于0.1 ×10-6，按规定剂量使用人、畜都安全，或称喹乙醇毒性小，但仔猪和鸡超量使用亦易中毒。也有认为喹乙醇和卡巴氧都有哇噁啉一1,4一二氧化物的结构，卡巴氧已证明有致基因突变作用，对喹乙醇的致突变性研究还需要深人地探讨。在我国发生的多起因超量使用喹乙醇造成鸡群死亡的事故中，病理剖检发现鸡的脏器有药物致损的现象。

1. 中毒机理。目前，一般认为喹乙醇的毒性作用机理与其对肾上腺的选择性损伤作用有关。据WALDMANK.K . H ( 1 9 9 1)、REETZ. J . ( 1 9 9 1 )、S T O C K G O F E - Z U R W I E D E N .N.（1991）、向兰（1994）和孙永学（1998）等报道，喹乙醇的毒性作用主要是损伤肾上腺皮质。中毒动物因肾上腺皮质受损，引起肾上腺皮质激素（醛固酮）分泌减少，导致体内电解质平衡失调，表现出低血钠和高血钾症；同时也由于中毒动物的肝、肾、心等内脏器官出血、变性、死亡而导致动物死亡。

2. 一般毒性。鸡、鸭、鱼对喹乙醇较敏感。给鸡内服的半致死浓度LD50 为288.4 ～ 304.5 mg/kg，而按75 mg/kg 体重给药对成年鸡会引起中毒。草鱼腹腔注射喹乙醇的LD50 为2089 mg/kg, 鲫鱼肌肉注射的LD50 为615.2 mg/kg, 鲤鱼口服的LD50 为3249.4 mg/kg。

下列试验报告与上述毒理学评价相似: 叶红丽、李涛试验按喹乙醇70 mg/kg 饲料浓度，连喂滨白蛋鸡7 d 后开始出现死亡; 董璃玻等报告70 日龄鸡内服喹乙醇的LD50 为304.9 mg/kg

体重，120、150、180、210 mg/kg饲料剂量，饲喂鸡出现相继中毒与死亡。孙永学、冯淇辉等按5 00 mg/kg 饲料浓度连续饲喂AA 鸡7 d，经检测: 高剂量喳乙醇在鸡体内吸收迅速而排泄缓慢，对试验鸡肾上腺皮质功能产生影响，使血浆中醛固酮含量减少，导致低血钠和高血钾，肝微粒体酶系统被抑制，细胞色素P-450 含量减少， 肾排泄功能受损。

3. 蓄积性毒性及药物残留。关于喹乙醇在动物体内的蓄积毒性: 徐士新、郑定用小白鼠试验，分别按喹乙醇的1/2,1/5,1/10 和1/20 的LD50 剂量，分组连续灌胃20 d; 停药后连续7 d 观察动物死亡情况。结果1/2 LD50 组就有小鼠死亡，其它各组之间小鼠死亡数与剂量呈正相关，表明喹乙醇对动物有中等至明显的毒性。有报道称，用小鼠进行蓄积系数法及20 d 蓄积试验法试验，结果喹乙醇的蓄积系数约为3，表明其具有中等至明显的蓄积毒性。20 d蓄积试验中1/20LD50 组有动物死亡，其它各组有剂量——反应关系，根据评价标准，亦认为其有明显的蓄积毒性。

关于药物在组织内的残留: 朱柱振、陈杖榴用30 mg/kg 饲料剂量给石歧杂种鸡内服，以高效液相色谱法测定，24 h 后药物在肌肉、肝、肾、脾、肺中的含量低于控制限量0.2μg/g。有记载，仔猪以100×10-6 喹乙醇混饲连喂140 d，停药24 h 后组织中的残留<0.2ug/g。鸡、犬、猪内服喹乙醇的生物利用度分别为53% 90%及100 %。说明喹乙醇在动物体内排泄快、残留低。

从以上提示2 点: ①使用喹乙醇时切勿随意加大剂量，否则动物发生中毒; ②喹乙醇对人和动物毒性危害较大。

4. 特殊毒性。哇噁啉氧化物类均有不同程度的诱变作用，喹乙醇结构上即属哇噁啉氧化物类，因此对于喹乙醇的使用各国都有不同的要求。国际兽药残留法规委员会于1 9 8 7年1 2 月将喹乙醇列为优先评价的兽用药物之一。有人曾给小鼠腹腔汁射吟乙醇100 mg/kg 即出现微核试验阳性反应。进行喹乙醇诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和喹乙醇诱发CHL 细胞染色体畸变试验均可证实喹乙醉的遗传毒性。

陈海刚、李兆利等的单细胞凝胶电泳试验结果表明，喹乙醇具有一定遗传毒性，能引起鲤鱼肾脏细胞和蚯蚓体腔细胞DVA 损伤，胚胎发育试验结果表明，喹乙醇对斑马鱼胚胎的72 hEC50 为221.20 mg L-1，具有明显致畸效应。

喹乙醇所致的畜禽中毒病及喹乙醇在畜禽产品中的残留分析应当引起人们的重视，只有对畜禽合理地使用喹乙醇及其制剂，才能防止此类畜禽中毒病不再发生，才能保证畜禽产品中没有或不超过最高残留量的喹乙醇，才能保证人们不会因食用高含量喹乙醇的畜禽产品而影响身体健康。