重视转化医学研究，推动神经变性疾病学科发展

　　2013年12月15日，中国微循环学会神经变性病专业委员会成立大会暨首届国际学术讨论会在北京隆重举行。在这次会议上，北京协和医院神经内科的李延峰教授当选为中国微循环学会神经变性病专业委员会首任主任委员。

　　作者：刘志学

　　据记者了解，神经变性疾病是一类缓慢起病、病程进行性发展且缺乏有效治疗的疾病，其中以阿尔茨海默氏病（老年性痴呆）和帕金森氏病最为常见，是我国中老年人群中最重要的致残和致死原因之一。李延峰教授一直在北京协和医院神经内科从事临床科研工作。他曾经在周围神经病、重症肌无力方面作过诸多开创性工作，并在学界率先报道了中国家族性淀粉样周围神经病，对此进行了深入的分子生物学研究。

　　因此，在该专业委员会的成立大会上，本刊记者就中国微循环学会神经变性病专业委员会成立的意义，以及神经变性疾病方面的诸多热点话题，对李延峰教授做了深入采访……

　　专委会将大力推进

　　临床和基础科研工作

　　采访一开始，李延峰教授首先介绍了神经变性疾病的致病因素：“目前，国内外有许多研究证实，微循环障碍可能是神经变性疾病非常重要的致病原因。近年来，转化医学越来越受重视，微循环研究结果和神经变性疾病临床预防和治疗之间如何转化，也就成为神经变性病工作者的重要课题。重视微循环障碍与神经变性病之间关系的研究，可能为最终治愈此类疾病找到一条有效的途径。”

　　李延峰教授接着说：“如同我们医院的张振馨教授刚才在会议发言中所介绍的那样，神经变性病具有高发病率、高患病率和高致残率的‘三高’特点。这类疾病给患者家庭和社会带来了沉重的负担。但临床上对神经变性病却无法早期诊断，更无有效的防治措施，成熟神经细胞变性后难以再生和修复，其最大特点是它的进行性损害。因此，如何减缓或逆转其过程，便成了神经生物学和临床医学面临的最大难题。当前，随着人们对疾病认识的逐渐深入，很多神经系统疾病均归属于神经变性病的范畴，对其病因和发病机制的研究，已经成为国际神经科学领域的热点。”

　　李延峰教授认为：“随着科技日新月异的飞速发展，微循环系统疾病的研究越来越深入和广泛。大量研究已经证实，微循环障碍可能通过两个机制引起神经变性疾病，一个是由于微循环障碍导致神经系统毒性物质堆积，另一个途径是微循环障碍直接对神经系统造成缺血缺氧、代谢降低的破坏作用。对这两个机制进行研究，可能发现此类疾病的更为有效的药物治疗方法。”

　　李延峰教授谈及中国微循环学会神经变性病专业委员会成立的背景和意义时间略地介绍说：“中国微循环医学会是国家一级学会。我国微循环研究在修瑞娟院士和詹启敏院士的带领下，取得了举世瞩目的成就。神经变性病专业委员会是经中国微循环学会批准，经中国科协和民政部备案后宣告成立的。目前成立的神经变性疾病专业委员会是中国微循环医学会的二级专业分支学会。我相信，这个专业委员会的成立，为推动神经变性病学术和卫生事业的发展，促进神经变性病的技术水平提高和平台的搭建，将会产生重要的影响和推动作用。同时，通过成立神经变性病专业委员会，还可带动该整个学科的学术发展、加强该学科间的学术交流，并将大力推进我国神经变性疾病的临床和基础科研工作，继而大大提高我国神经变性疾病的临床和基础研究水平。”

　　要重视脑微循环障碍与

　　神经变性疾病的关系

　　采访深入到神经变性疾病的专业问题时，李延峰教授着重阐述了人体微循环与神经变性病之间的关系。他首先概括说：“神经系统变性病包括老年性痴呆、帕金森病、运动神经元病等一大组疾病。由于病因不明，病程持续进展，且没有治愈这些疾病药物，因而是我国中老年人群中最重要的致残和致死原因之一。其中最具代表性的疾病是老年性痴呆。这种疾病又被称为阿尔茨海默病，是一种以不可逆转的智能衰退为主要表现的中枢神经系统变性病，其发病率随年龄增加而增加。随着我国人口逐渐老年化，这组疾病越来越受到社会和医学界的广泛关注。”

　　李延峰教授接着说：“近来的研究认为，缺血缺氧、炎症免疫、血管病理等多种因素引起的微循环障碍，可以通过多种机制参与神经系统变性，甚至先于神经元的变性。因此，我想就微循环障碍与神经变性病，阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化相关机制做些介绍，以期待学界能够找到未来的研究方向，为治疗性研究提供线索。”

　　“就老年痴呆而言，一般认为这种疾病可能与脑内β淀粉样蛋白――主要是Aβ的沉积和tau蛋白过度磷酸化相关，两者均导致脑神经细胞的脱失。”李延峰教授继续剖析说，“进一步的研究证实，老年性痴呆可能与遗传有关，如某些APOE基因类型有较高的发病率，生长环境也与发病有关。但目前这些因素与病理改变之间的关系尚未完全清楚。而脑微循环障碍参与神经变性病的发病及病理生理过程越来越引起研究者关注，微循环障碍从两个方面可能引起神经变性病，首先是微循环障碍中血管病变直接引起缺血缺氧对神经元的损害；其次，由于微循环障碍造成与神经变性病相关的毒性产物如Aβ，因清除障碍而堆积，继发神经细胞变性坏死。因此，研究脑微循环障碍与神经变性病的关系可能对于神经变性病的发生发展以及临床治疗有着重要的意义。”

　　李延峰教授解析说，人类中枢神经系统神经元的正常结构与功能活动需要脑微环境的稳定，而血-脑屏障（BBB）是维持脑微环境稳定的主要结构。研究认为，有多种原因可以导致紧密连接和粘附连接破坏，毛细血管基膜的转胞饮和酶的降解增加，从而引起BBB结构上的破坏。BBB的破坏最易导致脑内各种有害分子的堆积。血清蛋白如免疫球蛋白和白蛋白的堆积可致脑水肿和毛细胞血管血流下降，高浓度的凝血酶引致神经毒性反应或记忆损害，加速血管和BBB的损害。血纤溶蛋白酶是来自血中的血纤酶原，它可促进神经核纤层蛋白的降解，从而加重神经损伤，高纤维蛋白元浓度也加重神经血管的损伤。大量红细胞进入脑组织后，由于血红蛋白降解而释放的铁增加，而铁可以形成对神经元有毒的氧化物。除了与蛋白相关的血管性水肿，局部组织的缺血缺氧亦可消耗三磷酸腺苷（ATP），引起钠钾ATP酶和钠依赖性离子通道停止工作，结果引起内皮细胞和星形胶质细胞水肿――称之为细胞毒性水肿。缺血反应性水通道蛋白和表达上调促使星形胶质细胞细胞毒性水肿进一步加重。在采访中，李岩峰教授从病理生理角度涉及了低灌注和缺氧、内皮细胞神经毒性和炎性因子、神经血管变化、血管的功能改变、血管和神经共同的生长因子以及脑血管病的证据等学术领域。他认为，血管功能障碍会引起神经功能障碍，许多脑血管疾病也支持这个结论，如CADASIL会引起皮层下脑血管病、神经变性及痴呆；SLC2A1基因突变引起人BBB的GLUT1转运缺陷，会导致癫痫、认知障碍以及小脑症。各种CAA的遗传类型，会因Aβ突变物沉积在脑血管壁而致脑出血及痴呆。散发性AD和一些动物模型都先有脑微循环功能障碍，BBB功能障碍及CBF下降，然后出现认知功能障碍，淀粉样物沉积及脑萎缩。ALS患者及动物模型亦是先有血管功能障碍，脊髓血屏障损害及脊髓灌注下降，然后出现脊髓神经运动细胞坏死。帕金森病、杭廷顿病和多发性硬化等病的血管功能障碍是在病理改变之前或之后出现仍未明了，但可以确定的是，这些疾病的血管病变参与或者放大了病理过程。

　　神经变性疾病与微循环关系密切

　　在阐述神经变性疾病与微循环关系时，李延峰教授首先提到了Alzheimer病。他说：“Alzheimer病又称初老期痴呆，是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病，起病多在50岁以后。”

　　李延峰教授认为，迄今为止，有关中枢神经系统如何清除毒性蛋白物质的研究大都是针对BBB如何清除Aβ的研究。调节Aβ水平有多种机制参与，包括它的生成及清除。鼠及灵长类动物模型证实外周的Aβ是中枢神经系统Aβ的重要前体。研究证实低密度脂蛋白受体相关蛋白l（LRP1）、抗Aβ抗体、凝溶胶蛋白及神经节苷脂GM1或者系统表达的脑啡肽酶都能够减少AD鼠的Aβ负荷，其途径是减少外周Aβ进入中枢。后期糖基化产物受体（RAGE）参与Aβ在脑内的转运以及其毒性的放大。脑内血管内皮细胞RAGE表达能够参与Aβ和负载Aβ单核细胞的内流，通过BBB进入脑细胞。脑内Aβ增加，能够提高的BBB和神经细胞RAGE的表达，放大Aβ参与的病理反应过程。

　　除了LRP1之外，跨膜糖蛋白（Pgp）在Aβ的清除中也发挥作用。Pgp属能量依赖性主动外排泵，广泛存在于担负重要生物屏障作用的脑毛细血管内皮细胞管腔面和脑实质星形胶质细胞的足突上，对Aβ有主动外排作用。最近研究发现P-gP也存在于内皮细胞近腔面上，且在不表达P-gp的小鼠中，脑毛细血管上LRPI水平降低。ABCB1基因编码Pgp，其表达受各种因素的影响，属于可调控基因。以维拉帕米C12作为示踪剂进行PET检查，可以发现ABCB1随着年龄下降，特别是在帕金森病、进行性核上性麻痹及多系统萎缩患者的中脑更为明显。

　　李延峰教授还介绍说，一些动物和人体的研究表明，Alzheimer病（AD）患者脑组织中的Aβ清除下降。血管源性Aβ突变体与LRP1的亲合力低，较难从脑和脑脊液中清除出去。APOE4会阻止与LRP1参与的脑内Aβ清除，因此导致Aβ沉积。凝集素（也称之为APOEJ）参与LRP1有关的Aβ清除。APOE和凝集素影响Aβ的聚集，脑小血管的LRP1降低，再加上ABCB1水平降低，与Aβ在脑血管和脑组织内沉积有关，这些病理生理过程已在小鼠、灵长类、人老化过程以及AD小鼠模型及AD患者中得到证实。最近还有研究证实AD患者LRP1过氧化导致Aβ的沉积，因为过氧化的LRP1不能够结合并清除Aβ。其次，正常人循环中的可溶性LRP1结合了超过70%的血浆Aβ。而在AD和MCI患者中，由于LRP1过氧化，Aβ结合LRP1相应减低，导致血浆游离的Aβ等位形式Aβ1-40和Aβ1-42增加。经由AD鼠证实，这些肽链可以再进入脑内。

　　李延峰教授说：“BBB损伤造成Aβ的堆积，可能是AD发病的血管基础。因为AD发病的Aβ假说认为，Aβ启动了神经损伤的连锁反应，由Aβ聚集致神经细胞损伤、脱失及痴呆。因此，基于Aβ假说的基础，应补充上述血管机制假说。该假说有两个方面，其一，微循环障碍启动了神经损伤的非淀粉样物途径，它由BBB破坏、神经毒性分子的产生和内流、毛细血管破坏导致了脑小血管血流下降，从而产生多发的神经组织的缺血和缺氧性病灶；其二，BBB损害导致了Aβ清除减少，从而引发了Aβ的堆积。这两个途径都导致Aβ堆积，而Aβ具有神经和血管的毒性作用。后期的tau病理机制则进一步地加重了血管或Aβ的作用。”

　　随后，李延峰教授又谈及了肌萎缩侧索硬化（ALS）问题。他认为，散发性ALS是成年发生的神经变性病，它的病因不清。有一部分患者发现有SOD1基因突变，突变的SOD1具有毒性作用。Ataxia2基因和TDP43基因突变可引起突变产物聚集并与ALS发病有关。研究证实各种SOD1突变产物与ALS有关。研究表明，神经细胞及相邻的其他细胞能表达人各种SOD基因。基于突变SOD1转基因鼠而提出的ALS发病假说认为，非神经的邻近细胞，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞的毒性产物，对于ALS疾病进展和运动神经元的变性起着重要作用，BBB和BSCB障碍在疾病的起始阶段即已出现，需要更多证据来证实此机制同样出现在散发性ALS患者的发病和发展过程中。

　　人类研究也证实了血管机制在ALS的发病和疾病进展过程中起着重要的作用。例如，大样本数据证实了VEGF异常与ALS相关。VEGF基因是另一个与ALS有关的基因，该基因的突变可以引起家族或散发的肌萎缩侧索硬化。鼠的VEGF基因突变导致缺氧反应诱导缺失会致晚发性运动神经元变性。脊髓缺血会加重VEGF神经元变性和功能障碍，ALS相关SOD1基因突变表达引致的运动神经元病小鼠，其缺氧性VEGF反应缺乏，导致存活数量减少。

　　采访到最后，李延峰教授说，神经变性病学是21世纪生命科学领域中最重要也最具有挑战性的学科。通过建立新的转化医学体系，加强基础研究与临床医学的交叉合作，寻求神经变性病的病因突破，将有助于提高我国预防和治疗神经变性病的水平。

　　李延峰教授最后强调说：“中国微循环学会神经变性病专业委员会将加强国内外学术交流，推广国际上新的神经变性病诊疗规范和防治指南，为患者提供全面的治疗和优质的医疗服务，从而推动中国神经变性疾病的学科发展！”

　　专家简介

　　李延峰，教授，北京协和医院神经内科主任医师，硕士生导师。1996年博士毕业于北京协和医科大学研究生院，一直在北京协和医院神经内科从事临床科研工作。在周围神经病、重症肌无力方面作过开创性工作，率先报道了中国家族性淀粉样周围神经病，并进行了深入的分子生物学研究。近5年来协助北京协和医院张振馨教授进行神经变性病研究，承担多项省部级课题。1995～1996年在日本信州大学医学部从事淀粉样物分子生物学研究。在国际国内发表论文40余篇。指导硕士和博士研究生10余名。参与了《周围神经病》、《神经康复学》等多部著作的编写工作。目前担任中国微循环学会理事、中国微循环学会神经变性病专业委员会主任委员，系多家专业学术期刊编委。