新生儿甲状腺功能二次筛查的价值
2022-06-08
摘 要：目的 对首次甲状腺功能筛查可能出现假阴性的新生儿进行二次筛查，尽可能最大限度的早期发现新生儿甲状腺功能异常。方法 选取2015年1月至2018年12月在厦门长庚医院出生，出生3 d充分喂养后、早产儿奶量达到足量时采足跟血进行甲状腺功能筛查的26 187例新生儿，对其中可能出现假阴性的2 506例新生儿，在生后14～35 d进行二次筛查，对二次筛查的结果进行回顾性分析。结果 新生儿首次筛查甲状腺功能阴性，二次筛查时的阳性率为0.18%(46/26 187)，占可能出现假阴性的1.84%(46/2 506)。其中新生儿甲状腺功能低下、高促甲状腺激素血症分别占17.39%、67.40%，低游离甲状腺素血症（简称低T4血症）和中枢性甲状腺功能减退分别占8.70%和4.35%，甲状腺功能亢进占2.17%。结论 母亲妊娠期间甲状腺功能异常、出生时胎龄在28～31周的早产儿、脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个的新生儿，在首次新生儿甲状腺功能筛查时可能出现假阴性，需在生后14～35 d后择机行二次筛查，以减少新生儿甲状腺功能异常的发生。
关键词：妊娠期 甲状腺功能异常 胎龄 脏器畸形 二次筛查
目前，国内外通行的新生儿甲状腺功能筛查是通过出生72 h充分喂养后的新生儿足跟血干血滴纸片检测促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）浓度。该筛查方法只能检出TSH增高的原发性甲状腺功能减退，无法检出中枢性甲状腺功能减退以及TSH延迟升高的患儿，只能筛出约95%的患儿，还有5%的患儿会出现假阴性[1-2]。我国人口基数大，据统计，2020年我国出生的新生儿为1 200万，每年可能被漏诊或延迟诊断的新生儿不在少数。目前国内外尚无关于对首次甲状腺功能筛查可能出现假阴性的新生儿进行二次筛查的具体的、可操作性指南，亦未见相关的研究[3]。本研究选取行甲状腺功能筛查的26 187例新生儿中可能出现假阴性的2 506例新生儿，在生后14～35 d进行二次筛查，对其结果进行回顾性分析，以期指导临床治疗，进一步降低新生儿甲状腺功能异常的发生。
选取2015年1月至2018年12月在厦门长庚医院出生，出生3 d充分喂养后、早产儿奶量达到足量时采足跟血进行甲状腺功能筛查的26 187例新生儿，对其中可能出现假阴性的2 506例新生儿，在生后14～35 d进行二次筛查。妊娠期间母亲甲状腺功能正常组1 176例，异常组（包含甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退）1 330例；新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个6例，1～2个48例。二次筛查方法为抽取静脉血测定促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺激素（FT4）。
1.2实验室检查
二次筛查时阳性率的46例新生儿中，12例早产儿在出生后1～3周奶量达到足量，足月儿出生后72 h经充分喂养，除取足跟血送全市检测中心统一测定TSH水平。于出生后14～35 d取静脉血测定血清TSH和T4水平，其中11例同时测定血清抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies,antiTg Ab）和血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibodies,anti-TPOAb）水平。血清FT4和TSH测定采用电化学发光法（electro-chemiluminescence,ECL）。变异系数：FT44.60%、TT3 6.00%、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3)4.40%、FT4 5.50%及TSH 4.30%。血清抗甲状腺抗体测定：anti-Tg Ab>12 IU/mL、anti-TPOAb>34 U/mL。
1.3 统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P<0.05表示差异有统计学意义。
4 6例新生儿母亲的分娩年龄1 8～4 0岁，平均（2 9.9 0±3.90）岁；高龄初产4例，母亲妊娠期间甲状腺功能异常（包含甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）24例；新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个3例，1～2个2例，母亲合并妊娠高血压综合征4例；合并妊娠糖尿病4例；剖宫产18例，自然产28例。
其中8例（17.39%）表现为暂时性原发性甲状腺功能减退，血清TSH水平11.10～150.00 m U/L，血清T4 12.64～56.61 nmol/L;3 1例（6 7.4 0%）表现为暂时性高TSH血症（亚临床甲状腺功能减退），血清TSH水平11.65～61.73 m U/L，血清T4109.15～172.32 nmol/L;4例（8.70%）为暂时性低T4血症，血清TSH水平2.10～6.81 m U/L，血清T4 22.60～40.58 nmol/L;2例（4.35%）为暂时性中枢性甲状腺功能减退，血清TSH水平0.12 m U/L，血清T4 22.58 nmol/L；甲状腺功能亢进1例（2.17%），血清TSH水平0.05 m U/L，血清T4 210.51 nmol/L。3讨论
甲状腺是位于颈前下方的蝴蝶状内分泌腺体，是人体最大的内分泌腺，也是人体重要的内分泌器官，对于人体的生长发育、新陈代谢都有非常重要的作用。甲状腺的重量变化很大，新生儿约1.50 g,10岁儿童为10～20 g。甲状腺功能低下者主要表现为精神欠佳，食欲欠佳，并伴有全身水肿等临床表现。甲状腺功能低下的检测主要是依靠甲状腺功能监测。甲状腺功能的指标主要包括促甲状腺激素、游离甲状腺激素T3和游离甲状腺T4等。T3和T4由碘和酪氨酸组成。甲状腺也生产降钙素，调节体内钙的平衡。新生儿甲状腺功能减低多是先天性的，是甲状腺素分泌缺乏或不足而出现的综合征，又被称为呆小症。这类疾病主要会对中枢神经系统造成严重后果，临床用药需结合症状确定。
文献报道，先天性甲状腺功异常的患病率为1/2 050(0.049%)[4]。本研究二次筛查的结果为46/2 6187(0.18%），出现这一现象的原因考虑可能与地区、人群和样本量有关。二次筛查阳性的新生儿甲状腺功能异常的临床表现多种多样，包括新生儿甲状腺功能减退，新生儿甲状腺功能亢进以及各种形式的甲状腺功能异常[5-6]。通常在足月新生儿生72 h后，7 d内充分哺乳，足跟采血，滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH水平。当筛查出现异常时，一般在治疗前需再次采静脉血，检测甲状腺功能相关指标，包括FT3、FT4及TSH。当出现TSH增高时，可诊断为高TSH血症；当TSH和FT4都低于正常范围时，则可能为中枢性甲状腺功能减退。在妊娠期间，特别是孕晚期，母体内促甲状腺激素受体抗体水平仍明显增高时，新生儿发生甲状腺功能异常的危险性显著增加，提示自身抗体在新生儿甲状腺功能异常发生中的作用[7]。如果甲状腺激素刺激抗体为主的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内时，可导致胎儿和新生儿甲状腺功能亢进，如果促甲状腺激素抑制抗体为主的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内时，可导致新生儿出现暂时性甲状腺功能减退和高TSH血症[8-9]。妊娠甲状腺功能亢进导致新生儿低T4血症和中枢性甲状腺功能减退。目前认为，孕晚期时T4可通过胎盘从母体进入胎儿体内，当孕晚期母亲存在明显甲状腺功能亢进时，T4通过胎盘进入胎儿体内的量增加，使胎儿发生高T4血症[10-11]。胎儿体内增高的T4水平一方面可导致胎儿甲状腺功能亢进，一方面抑制胎儿下丘脑—垂体—甲状腺轴成熟和分泌功能，新生儿出生时适应外界环境出现的生理性血清TSH升高和T4升高的能力下降，血清TSH水平正常或低于正常，垂体TSH对促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激反应差或不反应[12]。受母体甲状腺功能异常影响的新生儿，出生后血液中的T4和TSH可能发生延迟性改变。在林彩娟等[13]的研究中，利用全自动荧光分析仪法分析了不同TSH切值对新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查的影响，结果显示，GSP成功确立了新生儿TSH切值，且利用该方法还能保证筛查的准确性，避免漏诊。这充分说明该方式具有较高的筛查效果，有效减少新生儿出生缺陷。王伟平[14]的研究进行了甲状腺彩超在新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查效果分析，结果显示，先天性甲状腺功能减退症发病与母体TSH、孕周以及出生体质量有关，提示甲状腺彩超在新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查中有很大的诊断价值以及预后判断。本研究结果表明，新生儿甲状腺功能筛查的效果良好，可为早期诊治甲状腺功能提供依据，是一种最直接、最有效的方法。此外，新生儿甲状腺功能也受到新生儿胎龄的影响。早产儿，特别是胎龄在28～31周的早产儿，可能会出现甲状腺功能异常[15]。本研究中对新生儿出生后14～35 d取静脉血，测定血清TSH和T4水平以进行二次筛查，发现46例（1.84%）存在各种类型的甲状腺功能异常。另外，还有3例新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个，2例新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量在1～2个。由此说明，患有先天性甲状腺体缺失的患儿在出生数周内可发现症状，甲状腺功能低下因其出生时缺乏，几乎能够依据其症状和特征确诊。但仍会有极少数患儿被误诊，故尽早检查能在很大程度上减少误诊，尤其是在新生儿时期进行筛查，诊断效果更好[16]。血TSH改变可能是延迟性的，目前机制不明，可能与早产儿的甲状腺功能发育未成熟，也可能与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能未成熟有关[17-18]。临床在诊断时需结合临床症状以进一步提高诊断效果。先天性甲状腺功能减退症患儿在出生后，其临床症状主要表现有：(1)特殊面容和体态，如患儿身材矮小，常有脐疝，躯干长而四肢短小，腹部膨隆、上部量/下部量>1.5等。(2)神经系统症状，如神经反射迟钝，智能发育低下，运动发育障碍等。(3)生理功能低下，如体温低而怕冷，精神差，脉搏、呼吸缓慢，安静少动等[19-20]。李丽丽等[21]对新生儿先天性甲状腺功能减低症的发病率进行了研究，通过时间分辨荧光法检测血TSH水平，对可能假阴性的新生儿立即召回抽取静脉血，行甲状腺功能测定，结果显示，初筛阳性新生儿3391例，复查后确诊为先天性甲状腺功能减退者187例，发病率约0.894‰，其中包括56例高TSH患儿，发病率为0.268‰。由此提示二次筛查测定TSH水平可进一步明确诊断。该疾病的发病率与实验室条件、标本采集、传送各环节相关。为进一步提高筛查率，避免漏诊，应提升筛查方法，严密把控各环节流程，加强人口管理，做到早确诊、早干预，积极提高患儿的生活质量。总之，新生儿筛查可使新生儿先天性甲状腺功能减退症患儿得到早期诊断和治疗，是提高人口素质、预防智力低下的一种重要措施。
综上所述，在母亲妊娠期间甲状腺功能异常的新生儿、出生时胎龄在28～31周的早产儿、多脏器畸形、发育缺陷数量≥3个的新生儿，其甲状腺功能异常的发生率显著增加，且可能在首次甲状腺功能筛查时出现假阴性，这时需在出生后14～35 d时择机行二次筛查，以更大限度的早期发现甲状腺功能异常的新生儿。
关键词：妊娠期 甲状腺功能异常 胎龄 脏器畸形 二次筛查
目前，国内外通行的新生儿甲状腺功能筛查是通过出生72 h充分喂养后的新生儿足跟血干血滴纸片检测促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）浓度。该筛查方法只能检出TSH增高的原发性甲状腺功能减退，无法检出中枢性甲状腺功能减退以及TSH延迟升高的患儿，只能筛出约95%的患儿，还有5%的患儿会出现假阴性[1-2]。我国人口基数大，据统计，2020年我国出生的新生儿为1 200万，每年可能被漏诊或延迟诊断的新生儿不在少数。目前国内外尚无关于对首次甲状腺功能筛查可能出现假阴性的新生儿进行二次筛查的具体的、可操作性指南，亦未见相关的研究[3]。本研究选取行甲状腺功能筛查的26 187例新生儿中可能出现假阴性的2 506例新生儿，在生后14～35 d进行二次筛查，对其结果进行回顾性分析，以期指导临床治疗，进一步降低新生儿甲状腺功能异常的发生。
1 资料与方法
1.1 一般资料选取2015年1月至2018年12月在厦门长庚医院出生，出生3 d充分喂养后、早产儿奶量达到足量时采足跟血进行甲状腺功能筛查的26 187例新生儿，对其中可能出现假阴性的2 506例新生儿，在生后14～35 d进行二次筛查。妊娠期间母亲甲状腺功能正常组1 176例，异常组（包含甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退）1 330例；新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个6例，1～2个48例。二次筛查方法为抽取静脉血测定促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺激素（FT4）。
1.2实验室检查
二次筛查时阳性率的46例新生儿中，12例早产儿在出生后1～3周奶量达到足量，足月儿出生后72 h经充分喂养，除取足跟血送全市检测中心统一测定TSH水平。于出生后14～35 d取静脉血测定血清TSH和T4水平，其中11例同时测定血清抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies,antiTg Ab）和血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase antibodies,anti-TPOAb）水平。血清FT4和TSH测定采用电化学发光法（electro-chemiluminescence,ECL）。变异系数：FT44.60%、TT3 6.00%、血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3)4.40%、FT4 5.50%及TSH 4.30%。血清抗甲状腺抗体测定：anti-Tg Ab>12 IU/mL、anti-TPOAb>34 U/mL。
1.3 统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行分析。计量资料采用表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
首次甲状腺功能筛查可能为假阴性的2 506例新生儿中，在出生后14～35 d时进行二次筛查，46例（1.84%）存在各种类型的甲状腺功能异常。其中男22例，女24例；胎龄28～42周，平均（38.10±2.10）周；早产儿12例，足月儿34例；出生体质量1 200～4 500 g，平均（3 035.00±565.50)g；胎龄28～31周9例，32～34周1例，35～36周2例；出生身长40～53 cm，平均（47.80±2.90)cm。4 6例新生儿母亲的分娩年龄1 8～4 0岁，平均（2 9.9 0±3.90）岁；高龄初产4例，母亲妊娠期间甲状腺功能异常（包含甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）24例；新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个3例，1～2个2例，母亲合并妊娠高血压综合征4例；合并妊娠糖尿病4例；剖宫产18例，自然产28例。
其中8例（17.39%）表现为暂时性原发性甲状腺功能减退，血清TSH水平11.10～150.00 m U/L，血清T4 12.64～56.61 nmol/L;3 1例（6 7.4 0%）表现为暂时性高TSH血症（亚临床甲状腺功能减退），血清TSH水平11.65～61.73 m U/L，血清T4109.15～172.32 nmol/L;4例（8.70%）为暂时性低T4血症，血清TSH水平2.10～6.81 m U/L，血清T4 22.60～40.58 nmol/L;2例（4.35%）为暂时性中枢性甲状腺功能减退，血清TSH水平0.12 m U/L，血清T4 22.58 nmol/L；甲状腺功能亢进1例（2.17%），血清TSH水平0.05 m U/L，血清T4 210.51 nmol/L。3讨论
甲状腺是位于颈前下方的蝴蝶状内分泌腺体，是人体最大的内分泌腺，也是人体重要的内分泌器官，对于人体的生长发育、新陈代谢都有非常重要的作用。甲状腺的重量变化很大，新生儿约1.50 g,10岁儿童为10～20 g。甲状腺功能低下者主要表现为精神欠佳，食欲欠佳，并伴有全身水肿等临床表现。甲状腺功能低下的检测主要是依靠甲状腺功能监测。甲状腺功能的指标主要包括促甲状腺激素、游离甲状腺激素T3和游离甲状腺T4等。T3和T4由碘和酪氨酸组成。甲状腺也生产降钙素，调节体内钙的平衡。新生儿甲状腺功能减低多是先天性的，是甲状腺素分泌缺乏或不足而出现的综合征，又被称为呆小症。这类疾病主要会对中枢神经系统造成严重后果，临床用药需结合症状确定。
文献报道，先天性甲状腺功异常的患病率为1/2 050(0.049%)[4]。本研究二次筛查的结果为46/2 6187(0.18%），出现这一现象的原因考虑可能与地区、人群和样本量有关。二次筛查阳性的新生儿甲状腺功能异常的临床表现多种多样，包括新生儿甲状腺功能减退，新生儿甲状腺功能亢进以及各种形式的甲状腺功能异常[5-6]。通常在足月新生儿生72 h后，7 d内充分哺乳，足跟采血，滴于专用滤纸片上测定干血滤纸片TSH水平。当筛查出现异常时，一般在治疗前需再次采静脉血，检测甲状腺功能相关指标，包括FT3、FT4及TSH。当出现TSH增高时，可诊断为高TSH血症；当TSH和FT4都低于正常范围时，则可能为中枢性甲状腺功能减退。在妊娠期间，特别是孕晚期，母体内促甲状腺激素受体抗体水平仍明显增高时，新生儿发生甲状腺功能异常的危险性显著增加，提示自身抗体在新生儿甲状腺功能异常发生中的作用[7]。如果甲状腺激素刺激抗体为主的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内时，可导致胎儿和新生儿甲状腺功能亢进，如果促甲状腺激素抑制抗体为主的自身抗体通过胎盘进入胎儿体内时，可导致新生儿出现暂时性甲状腺功能减退和高TSH血症[8-9]。妊娠甲状腺功能亢进导致新生儿低T4血症和中枢性甲状腺功能减退。目前认为，孕晚期时T4可通过胎盘从母体进入胎儿体内，当孕晚期母亲存在明显甲状腺功能亢进时，T4通过胎盘进入胎儿体内的量增加，使胎儿发生高T4血症[10-11]。胎儿体内增高的T4水平一方面可导致胎儿甲状腺功能亢进，一方面抑制胎儿下丘脑—垂体—甲状腺轴成熟和分泌功能，新生儿出生时适应外界环境出现的生理性血清TSH升高和T4升高的能力下降，血清TSH水平正常或低于正常，垂体TSH对促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激反应差或不反应[12]。受母体甲状腺功能异常影响的新生儿，出生后血液中的T4和TSH可能发生延迟性改变。在林彩娟等[13]的研究中，利用全自动荧光分析仪法分析了不同TSH切值对新生儿先天性甲状腺功能减低症筛查的影响，结果显示，GSP成功确立了新生儿TSH切值，且利用该方法还能保证筛查的准确性，避免漏诊。这充分说明该方式具有较高的筛查效果，有效减少新生儿出生缺陷。王伟平[14]的研究进行了甲状腺彩超在新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查效果分析，结果显示，先天性甲状腺功能减退症发病与母体TSH、孕周以及出生体质量有关，提示甲状腺彩超在新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查中有很大的诊断价值以及预后判断。本研究结果表明，新生儿甲状腺功能筛查的效果良好，可为早期诊治甲状腺功能提供依据，是一种最直接、最有效的方法。此外，新生儿甲状腺功能也受到新生儿胎龄的影响。早产儿，特别是胎龄在28～31周的早产儿，可能会出现甲状腺功能异常[15]。本研究中对新生儿出生后14～35 d取静脉血，测定血清TSH和T4水平以进行二次筛查，发现46例（1.84%）存在各种类型的甲状腺功能异常。另外，还有3例新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量≥3个，2例新生儿脏器畸形、发育缺陷的数量在1～2个。由此说明，患有先天性甲状腺体缺失的患儿在出生数周内可发现症状，甲状腺功能低下因其出生时缺乏，几乎能够依据其症状和特征确诊。但仍会有极少数患儿被误诊，故尽早检查能在很大程度上减少误诊，尤其是在新生儿时期进行筛查，诊断效果更好[16]。血TSH改变可能是延迟性的，目前机制不明，可能与早产儿的甲状腺功能发育未成熟，也可能与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能未成熟有关[17-18]。临床在诊断时需结合临床症状以进一步提高诊断效果。先天性甲状腺功能减退症患儿在出生后，其临床症状主要表现有：(1)特殊面容和体态，如患儿身材矮小，常有脐疝，躯干长而四肢短小，腹部膨隆、上部量/下部量>1.5等。(2)神经系统症状，如神经反射迟钝，智能发育低下，运动发育障碍等。(3)生理功能低下，如体温低而怕冷，精神差，脉搏、呼吸缓慢，安静少动等[19-20]。李丽丽等[21]对新生儿先天性甲状腺功能减低症的发病率进行了研究，通过时间分辨荧光法检测血TSH水平，对可能假阴性的新生儿立即召回抽取静脉血，行甲状腺功能测定，结果显示，初筛阳性新生儿3391例，复查后确诊为先天性甲状腺功能减退者187例，发病率约0.894‰，其中包括56例高TSH患儿，发病率为0.268‰。由此提示二次筛查测定TSH水平可进一步明确诊断。该疾病的发病率与实验室条件、标本采集、传送各环节相关。为进一步提高筛查率，避免漏诊，应提升筛查方法，严密把控各环节流程，加强人口管理，做到早确诊、早干预，积极提高患儿的生活质量。总之，新生儿筛查可使新生儿先天性甲状腺功能减退症患儿得到早期诊断和治疗，是提高人口素质、预防智力低下的一种重要措施。
综上所述，在母亲妊娠期间甲状腺功能异常的新生儿、出生时胎龄在28～31周的早产儿、多脏器畸形、发育缺陷数量≥3个的新生儿，其甲状腺功能异常的发生率显著增加，且可能在首次甲状腺功能筛查时出现假阴性，这时需在出生后14～35 d时择机行二次筛查，以更大限度的早期发现甲状腺功能异常的新生儿。