MicroRNA在肝癌转移中的作用及其对预后的预测价值
2022-06-08
摘 要：肝癌的发生、发展是一个复杂的过程,目前认为肿瘤是由于基因组发生遗传改变而引起的疾病。大多数肿瘤涉及多个基因,其中发挥着至关重要的是癌基因和抑癌基因相互协调。有文献报道:在人体肝癌细胞中普遍存在miRNA的异常表达,miRNA是一类广泛存在体内的微小RNA(microRNA),其可以调节基因转录后的表达,它们充当着“癌基因”或“抑癌基因”的角色。肝癌细胞中miRNA的异常表达可能在肝癌的转移及预后监测中发挥着重要作用。现就miRNA在肝癌(HCC)转移和预后方面的研究进展作一综述。
关键词：肝癌 MicroRNA 侵袭与转移
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种高病死率的恶性肿瘤，全球每年有70多万肝癌患者死亡。肿瘤侵袭、转移和复发是HCC患者死亡的主要原因。尽管人们对HCC分子机制的认识有了新的进展，治疗方法也有了改进，但HCC患者的5年总生存期（OS）仍不理想。因此，发现有前景的HCC诊断生物标志物的需求越来越大，研究显示，随着对非编码基因越来越多的认识，那些曾被作为冗余的、被忽略的片段，已发现在细胞的生命活动中发挥着极为重要的作用，尤其是循环中的micro RNA(mi RNA）。Mi RNAs通过直接与信使RNA(m RNA）结合，进而抑制m RNA翻译或降解靶m RNA，发挥基因表达调控作用。有研究[1]显示，micro RNAs在转录后水平控制许多互补靶m RNA，某些mi RNA的异常表达扮演了类似癌基因的角色，故有学者提出了Oncomi Rs的观点。在肝癌细胞中普遍存在mi RNA的异常表达，这些mi RNA的异常表达已经证实在肿瘤诊断、转移及预后的预测中发挥重要作用。本综述旨在探讨mi RNAs在HCC的侵袭、转移和预后中的预测作用。
在肝细胞肝癌中与上述特性有关的遗传或基因改变包括RB、p53、RAS、WNT以及TGF-α通路。这些信号通路包括RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/m TOR通路、WNT/β-catenin通路、胰岛素样生长因子通路、肝细胞生长因子/c-MET通路以及生长因子调节的血管生成信号途径。其中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/Mtor通路和WNT/β-catenin通路是最重要的[3]。
PI3K/AKT/m TOR信号通路可以通过增强刺激酪氨酸激酶受体而被激活，尤其是IGF受体和EGF受体。IGF受体和EGF受体在人体肝癌和肝硬化中表达上调，导致激活PI3K/AKT/m TOR信号通路。此外还活化RAF/MEK/ERK和WNT/b-catenin通路。同样的，EGF和相关的生长因子在肝癌中普遍过表达[4]。
典型的Wnt-β-catenin通路是一个复杂的、进化保守的信号机制，调控基本的生理和病理过程。在正常的肝脏中，Wnt-β-catenin通路大多是不活跃的，但在细胞更新和（或）再生过程中，以及在某些病理条件、疾病、恶性前期条件和癌症中，Wnt-β-catenin通路可以重新激活。在HCC中，Wnt-β-catenin信号经常被过度激活并促进肿瘤的生长和扩散，大量的肝细胞肿瘤（主要是HCC）编码Wnt-β-catenin信号通路，促使基因发生突变，可能是肝癌发生的原因之一[5]。
血管的生成受促血管生成因子和抗血管生成因子的调节。有研究[6-7]表明，mi RNA也发挥促血管生成因子或抗血管生成因子作用，从而调节血管再生。Zhou等[8]研究发现，在肝癌中Mi R-503的过表达可以减少肿瘤血管的生成。Shih等[9]研究发现，Mi R-214在其他肿瘤中表达上调，但是在肝癌中表达下调，从而引起肝细胞肝癌血管的发生。在肝癌新生血管发生的过程中还有mi R-221、mi R-29b以及mi R-125b等通过表达的上调或下调来调节血管生成因子的分泌从而促进了肿瘤血管的发生[10-12]。
Mi R-194在HTC116 CRC细胞系中调节THBS1的表达水平，THBS1编码一种内生性抑制血管生成的血小板反应蛋白-1(TSP-1)[13]。Mi R-194与THBS1的m RNA互补序列共同作用导致微血管密度增加，血管容量增大和血管再生增强。有研究报道[14],Oncomir-1在许多肿瘤中通过作用于一些抗血管生成因子的靶器官从而增强了肿瘤新生血管的发生。
郑燕等[15]研究发现mi R-21、mi R-34a、mi R-9、mi R-151与肝癌转移密切相关。Li等[19]研究发现mi R-221在肝细胞癌组织、细胞系和肝细胞癌患者血液中表达上调。mi R-221上调与临床TNM分期及肿瘤包膜浸润相关，预后较差，提示抑制mi R-221可作为肝癌治疗的一种有效途径。此外，循环mi R-221可作为HCC早期诊断的潜在肿瘤生物标志物，血清mi R-221联合AFP检测在HCC早期诊断中的表现优于单项检测。Turato等[20]研究数据表明，mi RNA在不同类型的癌症，包括肝细胞癌（HCC）中通常是不受控制的。一些mi RNA（如mi R-122、mi R-221、mi R-1和mi R-21）已经被发现参与抑制细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移和侵袭的基因转录后表达。HCC中mi R-122、mi R-221和mi R-16的血清水平已被描述为解除调控，这表明它们可能被用作早期检测、预后和治疗的分子靶点。
mi RNA的表达模式可以提供一种简单的方法来鉴定肿瘤及其侵袭性的关系。有学者[21]研究利用mi RNA芯片技术发现20个与HCC转移密切相关的mi RNA（表1）。许多肿瘤特异性micro RNAs(mi RNAs）在肝细胞癌（HCC）中表达上调或下调，其失调与HCC的发生和发展有关。因此，对参与HCC肿瘤发生和发展的关键mi RNA进行研究可能为肝癌患者的治疗提供新见解。
表1 mi RNA在肝癌中的表达
Pascal等[24]发现在HCC中mi R-221/222上调表达最为显著，并且通过作用于靶标酪氨酸激酶受体c-kit和CDK抑制因子p27(Kip1-CDKN1B），促进肝癌细胞的生长和转移。Ji等[25]发现mi R-26低表达者，免疫相关的信号通路（如NF-κB-IL-6、IL-10、STAT3等）易被激活，mi R-122通过对ADAM17的靶向作用抑制肿瘤血管新生，从而抑制HCC的肝内转移。而Coulouarn等[26]则发现mi R-122的下调表达与肝癌转移密切相关，预后常常很差。
参考文献
[1]Dongiovanni P,Meroni M,Longo M,et al.miRNA Signature in NAFLD:A Turning Point for a Non-Invasive Diagnosis[J].Int JMol Sci,2018,19(12):3966.
[2]Man W,Fei Y,Peifeng L.Circular RNAs:Characteristics,Function and Clinical Signif icance in Hepatocellular Carcinoma[J].Cancers (Basel),2018,10(8):258.
[3]Schmitz KJ,Wohlschlaeger J,Lang H,et al.Activation of the ERK and AKT signalling pathway predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma and ER K activation in cancer tissuei Sassociated with hepatitis C virus infection[J].JHepatol,2008,48(1):83-90.
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[8]Zhou B,Ma R,Si W,et al.MicroRNA-503 targets FGF2 and VEGFA and inhibits tumor angiogenesis and growth[J].Cancer Lett,2013,333(2):159-169.
[9]Shih TC,Tien YJ,Wen CJ,et al.MicroRNA-214 downregulation contributes to tumor angiogenesis by inducing secretion of the hepatoma-derived growth factor in human hepatoma[J].JHepatol,2012,57(3):584-591.
[10]Santhekadur PK,Das SK,Gredler R,et al.Multifunction protein staphylococcal nuclease domain containing 1 (SND1) promotes tumor angiogenesis in human hepatocellular carcinoma through novel pathway that involves nuclear factorκB and miR-221[J].JBiol Chem,2012,287(17):13952-13958.
[11]Fang JH,Zhou HC,Zeng C,et al.MicroRNA-29b suppresses tumor angiogenesis,invasion,and metastasis by reg ulating matrix metalloproteinase 2 expression[J].Hepatology,2011,54(5):1729-1740.
[12]Alpini G,Glaser SS,Zhang J P,et al.Reg ulation of placenta growth factor by micro RNA-125b in hepatocellular cancer[J].JHepatol,2011,55(6):1339-1345.
[13]Ota T,Doi K,Fujimoto T,et al.KRAS Up-regulates the Expression of miR-181a,miR-200c and miR-210 in a Three-dimensionalspecific Manner in DLD-1 Colorectal Cancer Cells[J].An ticancer Res,2012,32(6):2271-2275.
[14]Pascal P,Stefano V,Katherine M,et al.miR-221 overexpression cont r ibutes to liver Tumor igenesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,2010,107(1):264-269.
[15]郑燕,魏金旺,盛媛媛,等.肝癌转移和预后相关的miRNA[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(5):244-250.
[16]Rashad NM,El-Shal AS,Shalaby SM,et al.Serum miRNA-27a and miRNA-18b as potential predictive biomarkers of hepatitis Cvirus-associated hepatocellula rcarcinoma[J].Mol Cell Biochem,2018,447(1/2):125-136.
[17]Tian Q,Sun HF,Wang WJ,et al.miRNA-365b promotes hepatocellular carcinoma cell mig ration and invasion by dow n regulating SGTB[J].Future Oncol,2019,15(17):2019-2028.
[18]黄晓卉,陈连周,苏乔,等.miR-338抑制肝癌细胞增殖与迁移能力的研究[J].中华普通外科学文献(电子版),2011,5(6):465-470.
[19]Li F,Wang F,Zhu C,et al.miR-221 suppression through nanoparticlebased miRNA delivery system for hepatocellular carcinoma therapy and its diagnosis as a potential biomarker[J].Int J Nanomedicine,2018,13:2295-2307.
[20]Turato C,Simonato D,Quarta S,et al.MicroRNAs and Serpin B3in hepatocellular carcinoma[J].Life Sci,2014,100(1):9-17.
[21]Budhu A,Jia H L,Forgues M,et al.Identification of metastasisrelated micro RNAs in hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2008,47(3):897-907.
[22]Shigoka M,Tsuchida A,M atsudo T,et al.Deregulation of miR-92a expression is impficated in hepatocellular carcinoma developmen[J].Pathol Int,2010,60(5):351-357.
[23]Qu K Z,Zhang K,Li H R,et al.Ci rculating micro RNAs as biomarkersfor hepatocellular carcinoma[J].J Clin Gastroenter oi,2011,45(4):355-360.
[24]Pascal P,Stefano V,Katherine M,et al.miR-221 overexpression contributes to liver Tumorigenesis[J].PNAS,2010,107(1):264-269.
[25]Ji JF,Shi F,Budhu A,et al.MicroRNA expression,survival,and response to interferon in liver cancer[J].N Engl J Med,2009,361(15):1437-1447.
[26]Coulouarn C,Factor VM,Andersen JB,et al.Loss of miR-122expression in liver cancer correlates with suppression of the hepatic phenotype and gain of metastatic properties[J].Oncogene,2009,28(40):3526-3536.
关键词：肝癌 MicroRNA 侵袭与转移
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种高病死率的恶性肿瘤，全球每年有70多万肝癌患者死亡。肿瘤侵袭、转移和复发是HCC患者死亡的主要原因。尽管人们对HCC分子机制的认识有了新的进展，治疗方法也有了改进，但HCC患者的5年总生存期（OS）仍不理想。因此，发现有前景的HCC诊断生物标志物的需求越来越大，研究显示，随着对非编码基因越来越多的认识，那些曾被作为冗余的、被忽略的片段，已发现在细胞的生命活动中发挥着极为重要的作用，尤其是循环中的micro RNA(mi RNA）。Mi RNAs通过直接与信使RNA(m RNA）结合，进而抑制m RNA翻译或降解靶m RNA，发挥基因表达调控作用。有研究[1]显示，micro RNAs在转录后水平控制许多互补靶m RNA，某些mi RNA的异常表达扮演了类似癌基因的角色，故有学者提出了Oncomi Rs的观点。在肝癌细胞中普遍存在mi RNA的异常表达，这些mi RNA的异常表达已经证实在肿瘤诊断、转移及预后的预测中发挥重要作用。本综述旨在探讨mi RNAs在HCC的侵袭、转移和预后中的预测作用。
1 肝癌发生相关的分子信号转导通路
引起肿瘤细胞发生、发展直至转移的原因众多，其中癌基因与抑癌基因的表达和调控异常是重要原因之一。肝癌发病的分子机制目前尚不清楚，其发生、发展与多种细胞内和细胞外信号转导通路的异常及基因的失活与异常增殖有关，抑癌基因的失活在肝癌癌变过程中可能起到更重要作用。其他还包括肿瘤新生血管生成能力、侵袭和转移的生物学特性有关[2]。在肝细胞肝癌中与上述特性有关的遗传或基因改变包括RB、p53、RAS、WNT以及TGF-α通路。这些信号通路包括RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/m TOR通路、WNT/β-catenin通路、胰岛素样生长因子通路、肝细胞生长因子/c-MET通路以及生长因子调节的血管生成信号途径。其中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/Mtor通路和WNT/β-catenin通路是最重要的[3]。
PI3K/AKT/m TOR信号通路可以通过增强刺激酪氨酸激酶受体而被激活，尤其是IGF受体和EGF受体。IGF受体和EGF受体在人体肝癌和肝硬化中表达上调，导致激活PI3K/AKT/m TOR信号通路。此外还活化RAF/MEK/ERK和WNT/b-catenin通路。同样的，EGF和相关的生长因子在肝癌中普遍过表达[4]。
典型的Wnt-β-catenin通路是一个复杂的、进化保守的信号机制，调控基本的生理和病理过程。在正常的肝脏中，Wnt-β-catenin通路大多是不活跃的，但在细胞更新和（或）再生过程中，以及在某些病理条件、疾病、恶性前期条件和癌症中，Wnt-β-catenin通路可以重新激活。在HCC中，Wnt-β-catenin信号经常被过度激活并促进肿瘤的生长和扩散，大量的肝细胞肿瘤（主要是HCC）编码Wnt-β-catenin信号通路，促使基因发生突变，可能是肝癌发生的原因之一[5]。
2 mi RNA对肿瘤新生血管形成的作用
肿瘤新生血管的异常增生对肿瘤的生长是必不可少的，在肝癌中，新生血管依赖于肿瘤细胞、血管内皮细胞和基质细胞等之间相互作用的自分泌和旁分泌。在新生血管生成的过程中，原来的微脉管系统失去平衡，导致血管渗透性升高、细胞基质重构以及内皮细胞活化。一旦激活，内皮细胞进行增殖、迁移和分解，并形成新的微血管，最后基质细胞激活并被吸收用以稳固新生血管。血管的生成受促血管生成因子和抗血管生成因子的调节。有研究[6-7]表明，mi RNA也发挥促血管生成因子或抗血管生成因子作用，从而调节血管再生。Zhou等[8]研究发现，在肝癌中Mi R-503的过表达可以减少肿瘤血管的生成。Shih等[9]研究发现，Mi R-214在其他肿瘤中表达上调，但是在肝癌中表达下调，从而引起肝细胞肝癌血管的发生。在肝癌新生血管发生的过程中还有mi R-221、mi R-29b以及mi R-125b等通过表达的上调或下调来调节血管生成因子的分泌从而促进了肿瘤血管的发生[10-12]。
Mi R-194在HTC116 CRC细胞系中调节THBS1的表达水平，THBS1编码一种内生性抑制血管生成的血小板反应蛋白-1(TSP-1)[13]。Mi R-194与THBS1的m RNA互补序列共同作用导致微血管密度增加，血管容量增大和血管再生增强。有研究报道[14],Oncomir-1在许多肿瘤中通过作用于一些抗血管生成因子的靶器官从而增强了肿瘤新生血管的发生。
3 mi RNA与肝癌侵袭性的关系
恶性肿瘤的基本生物学特点是侵袭和转移，mi RNA不仅参与肝癌的发生，也在肝癌的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用[15]。目前研究发现，mi RNA在肝组织中的异常表达与肝癌的发生、发展以及转移有关，故可以通过测定mi RNA含量来判断肝癌是否发生转移。Rashad等[16]通过临床试验发现mi RAN-21、mi RAN-27a、mi RAN-18b在肝癌干细胞中呈过表达。Tian等[17]的研究发现，相对于肝硬化，HCC中的mi R-365b下调。黄晓卉等[18]发现，Mi R-338是通过抑制SMO从而抑制Hh信号通路进而发挥降低肝癌细胞增殖及侵袭的作用。郑燕等[15]研究发现mi R-21、mi R-34a、mi R-9、mi R-151与肝癌转移密切相关。Li等[19]研究发现mi R-221在肝细胞癌组织、细胞系和肝细胞癌患者血液中表达上调。mi R-221上调与临床TNM分期及肿瘤包膜浸润相关，预后较差，提示抑制mi R-221可作为肝癌治疗的一种有效途径。此外，循环mi R-221可作为HCC早期诊断的潜在肿瘤生物标志物，血清mi R-221联合AFP检测在HCC早期诊断中的表现优于单项检测。Turato等[20]研究数据表明，mi RNA在不同类型的癌症，包括肝细胞癌（HCC）中通常是不受控制的。一些mi RNA（如mi R-122、mi R-221、mi R-1和mi R-21）已经被发现参与抑制细胞周期调控、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移和侵袭的基因转录后表达。HCC中mi R-122、mi R-221和mi R-16的血清水平已被描述为解除调控，这表明它们可能被用作早期检测、预后和治疗的分子靶点。
mi RNA的表达模式可以提供一种简单的方法来鉴定肿瘤及其侵袭性的关系。有学者[21]研究利用mi RNA芯片技术发现20个与HCC转移密切相关的mi RNA（表1）。许多肿瘤特异性micro RNAs(mi RNAs）在肝细胞癌（HCC）中表达上调或下调，其失调与HCC的发生和发展有关。因此，对参与HCC肿瘤发生和发展的关键mi RNA进行研究可能为肝癌患者的治疗提供新见解。
表1 mi RNA在肝癌中的表达
4 mi RNA对肝癌预后的判断价值
由于肝癌不论从分子机制水平还是临床表现来看，具有异质性，可根据其分子信息重新进行分类和定义，并判断预后。如表达MET的肝癌患者预后差并且呈浸润生长表型，CDKN1B/p27和CDKN1C/p57对人肝癌预后的判断意义重大，CDKN1B/p27下调与低生存率、小肝癌术后高复发率、较高的生物学侵略性、低分化、门脉浸润和高增殖活性有关。Shigoka等[22]研究发现，肝癌患者的血浆中mi R-92a表达低于正常人对照组，但在肝癌手术后血浆中的mi R-92a表达却升高，提示mi R-92a可能作为评估HCC进展及预后的分子标志物。Qu等[23]研究发现，血浆中mi R-16单独或联合其他标志物（如AFP、AFP-L3和DCP）诊断HCC的敏感度可达92.4%；特异度达78.5%。这些mi RNA在肝癌的发生、发展中发挥重要作用。Pascal等[24]发现在HCC中mi R-221/222上调表达最为显著，并且通过作用于靶标酪氨酸激酶受体c-kit和CDK抑制因子p27(Kip1-CDKN1B），促进肝癌细胞的生长和转移。Ji等[25]发现mi R-26低表达者，免疫相关的信号通路（如NF-κB-IL-6、IL-10、STAT3等）易被激活，mi R-122通过对ADAM17的靶向作用抑制肿瘤血管新生，从而抑制HCC的肝内转移。而Coulouarn等[26]则发现mi R-122的下调表达与肝癌转移密切相关，预后常常很差。
5 问题及展望
mi RNA在肿瘤发生、发展中的作用逐渐成为生物医学领域的研究热点。而mi RNA与肝癌的发生、侵袭转移及预后之间的相关性方面尚缺乏充分的研究，因此进一步研究与mi RNA结合位点SNP相对应的肿瘤易感基因，及其所调控蛋白质的表达，对进一步深入探讨肿瘤的发生、治疗及预后将有重要的意义。在未来，探讨mi RNA基因异常表达、缺失或突变与相关疾病的关系，以及mi RNA参与调控各种信使RNA或信号通路的相互作用机制，对于更深入的理解肿瘤的发生、发展机制及肿瘤疾病的诊断治疗具有重大意义。参考文献
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[22]Shigoka M,Tsuchida A,M atsudo T,et al.Deregulation of miR-92a expression is impficated in hepatocellular carcinoma developmen[J].Pathol Int,2010,60(5):351-357.
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