勃起功能障碍临床常规治疗方法及新兴治疗综述

摘    要：勃起功能障碍是成年男性最常见的一种性功能障碍，发病率随年龄增长而增高，严重影响患者身心健康。许多因素可以引起勃起功能障碍，当前主要治疗手段虽然能取得较好效果，但为取得更自然的勃起，基因研究、干细胞等新兴技术已应用于勃起功能障碍的治疗，为治愈勃起功能障碍带来曙光。本文就当前临床上常见的治疗方法以及新兴治疗进展做一综述。
关键词：勃起功能障碍 常规治疗 新兴治疗

勃起功能障碍(ED)是指阴茎持续不能达到和(或)维持足以进行满意的性交[1]。而随着社会进入老龄化，ED患病率有升高趋势，据估计全球近1.5亿男性ED患者，且不久的将来可能达3.22亿[2]。ED发病率随年龄增长而增加，但年轻男性患病率高达30%[3]。ED严重影响患者身心健康，对家庭的和谐稳定造成极大压力。5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)给ED的治疗带来里程碑意义，但随着与ED相关疾病(如糖尿病等)的发生，治疗效果有所下降。为此，针对ED的基因、分子治疗等新兴疗法正在蓬勃发展。本文将就ED常规治疗方法以及新兴治疗进展作一综述。

勃起生理

阴茎的勃起是内分泌调节下的神经血管现象，即在各种性刺激下，由胆碱能神经细胞末梢、内皮细胞等释放一氧化氮(NO)激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，激活蛋白激酶，引起平滑肌细胞钙离子通道关闭，钾离子通道开放，导致阴茎海绵体平滑肌舒张松弛，继而海绵窦充血，在静脉系统的良好闭锁机制下血液滞留在阴茎海绵窦内，海绵体内压升高，白膜的坚韧性维持高压力状态的海绵体内压，使阴茎硬性勃起。环磷酸腺苷(c AMP)是一种功能相似的平滑肌松弛介质，由腺苷、降钙素基因相关肽和前列腺素等激活。此外，Rho激酶系统是可以独立于NO路径外的阴茎舒缩通路[4]。

ED的病因及危险因素

ED与年龄相关，且病因错综复杂，通常是多种因素导致的结果。阴茎的勃起需完整的分子和神经、内分泌、血管系统通路的协调，还受心理因素、全身性疾病、营养与药物等影响，其中任一方面的异常均可导致ED。ED常见病因有精神心理性因素(各种压力、抑郁、焦虑等)、内分泌紊乱(性腺功能减退、高催乳素血症、甲状腺功能异常等)、血管性疾病(高血压病、外周血管病变、外伤性狭窄、静脉瘘等)、神经性疾病(多发性硬化、脑血管意外、周围神经病变和/或损伤等)、代谢性疾病(糖尿病、高脂血症等)、药物相关性疾病(降压药、抗抑郁药等)。此外，不良生活方式(如吸烟、久坐缺乏锻炼等)，2019年EAU的ED指南及最新研究甚至认为牛皮癣、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、非酒精性脂肪肝，其他慢性肝病、慢性牙周炎、开角型青光眼、炎症性肠病、经直肠超声引导的前列腺活检、下尿路症状、前列腺增生、慢性前列腺炎/前列腺痛等，均被列为ED的相关风险因素。

ED的治疗

基础治疗：综合目前多个指南提出如下三类有希望治愈ED的方法。(1)雄激素不足者予睾酮补充；(2)精神性ED，行心理辅导和专科治疗；(3)创伤后血管性ED年轻患者，可手术治疗。对于大多数患者，治疗只能改善症状，不能达到治愈目的。因此应首先筛选出可治愈的ED予以治疗。健康的生活方式、矫正危险因素是最主要的一级预防，也是最有益、最安全经济的方法。如戒烟限酒、低盐低脂饮食、减肥、避免久坐、适当运动，避免娱乐性药物滥用等，对ED及高危因素防控同时有益。每周4次40 min中到高强度的有氧运动及有针对性的盆底锻炼均可改善ED[5]。坚持地中海饮食，富含水果、抗氧化剂食物、低脂、坚果(黄酮类)等饮食，可以改善内皮功能、ED及睾丸激素水平[6]。此外，心理因素参与ED的发生发展以及诊治过程[7]，调整心理状态对于改善ED具有重要作用，同时还可减少使用抗抑郁药对ED的影响。ED的治疗不但需要自我感觉改善，伴侣满意度的提高也是治疗的主要目标，因此伴侣参与诊治、效果评估过程，伴侣的鼓励对患者信心的提高以及治疗中方案调整及长期疗效具有重要作用。性认知以及性心理咨询、性治疗，是合适的建议，特别是对于那些与伴侣发生冲突的ED患者[8]。
PDE5i:PDE5i作为治疗ED的一线药物，其需性刺激及NO才启动，因此服用后须在有效性刺激及完整神经、血管通路后才会起效。忽略这一点是服用无效的主要原因。由于内皮功能障碍、神经损伤等导致的NO产生障碍也是PDE5i效应不佳的原因。临床常用的PDE5i主要有西地那非、伐地那非和他达那非、阿伐那非等，虽作用机制相似，但药代动力学不同。PDE5i常见的不良反应有面部潮红、鼻塞、背痛、肌痛、头晕头痛、胃肠道反应、视觉异常以及少见的过敏、血压下降、皮疹、异常勃起等。因可能出现致命性低血压，注意禁止和硝酸酯类药物合用。总的来说，PDE5i治疗ED安全、有效及耐受性好[9]。PDE5i从按需治疗到当前较推荐的小剂量疗法，主要是因为其较小的不良反应且能改善内皮功能，对下尿路症状伴随的ED有较好的改善作用[10]，但临床仍应按实际需要给予科学建议。随着制药技术的发展，利用纳米技术、新型舌下分散片剂型、局部使用的PDE5i等，可以直接通过口腔黏膜吸收进入体循环，避免“首过效应”，具有更高的生物利用度，延长释放时间，提高疗效和自发性，为患者提供更高的满意度。
睾酮补充治疗：老龄化人口占比越高，发生睾酮下降的患者越多，性腺功能低下、增龄、糖尿病、代谢综合征等均可引起睾酮下降。此外，心血管疾病风险增加，肌肉萎缩，骨密度下降和性欲下降，所有这些因素都与睾酮代谢相互作用。ED患者在排除其他疾病时可采用雄激素补充疗法或与PDE5i合用可增强疗效，伴随代谢性疾病的性腺功能低下患者，还可以改善体重和腰围等[11]。禁忌证包括前列腺癌或可疑者，同时应定期进行血细胞计数、肝功能、前列腺癌指标的检测及可能引起的红细胞增多对血压造成的影响。
负压助勃装置：负压助勃装置通过负压将血液吸入阴茎海绵体中，然后在阴茎根部套入缩窄环阻止血液回流以维持勃起。该法对各种ED均有一定效果，是非侵入性的、可重复使用的物理疗法，常用于PDE5i无效或不能耐受药物治疗的患者，对部分静脉性ED也有较好效果。研究认为负压助勃不单是一种负压物理作用，其负压机制反复会使阴茎充血，使得阴茎获取良好营养，减少海绵体平滑肌纤维化等，具有抗缺氧、抗纤维化、抗凋亡等作用；其产生的剪切应力还能改善内皮功能。其不良反应包括皮肤瘀斑、水肿、阴茎疼痛、麻木、射精延迟等。缺点是缺乏性交的自然性，勃起不充分。使用时应注意不宜超过30 min,3次/周。禁忌证包括异常勃起和阴茎严重畸形等。除治疗作用外，其对短小阴茎、糖尿病等因缺乏夜间勃起以及晨勃而减少的阴茎充血和前列腺癌根治术以及脊髓损伤后的阴茎康复治疗具有重要意义[12]。
体外物理能量疗法——低强度冲击波和脉冲超声波：低强度体外冲击波(LI-ESWT)是一种新的非侵入性的ED疗法。LI-ESWT对PDE5i有反应或无反应的ED患者均有一定疗效，其作用机制可能与LI-ESWT诱导的海绵体组织微创伤激活施旺细胞、增加干细胞归巢等从而促进新生血管形成、修复血管内皮、释放神经营养因子以及改善阴茎血流等作用有关，因此LI-ESWT有望成为从病理生理学层面改善ED患者勃起功能并恢复自然勃起的新治疗途径[13]。低强度脉冲超声(LIPUS)是另外一种微能量物理疗法，对ED患者可增加海绵体内压，内皮和平滑肌含量增加以及内皮一氧化氮合酶和神经元一氧化氮合酶表达增加NO，阴茎胶原蛋白和纤维减少，甚至可以促进神经再生从而改善ED，具有良好的安全性和有效性[14]。
海绵体注射：海绵体内局部血管活性药物注射，用于一线疗法无效或不能耐受者，常用药物有罂粟碱、酚妥拉明和前列腺素E1等。酚妥拉明较少单一使用，常和罂粟碱合用。罂粟碱是首个应用于海绵体内注射治疗的有效药物，为非特异性磷酸二酯酶抑制剂，抑制海绵体平滑肌内的c GMP、c AMP的降解，使海绵体扩张充血而勃起，但临床发现罂粟碱引起纤维化、异常勃起等不良反应较多。目前多采用前列腺素E1单一给药，也可联合用药，对大多数患者疗效确切。常见不良反应有异常勃起、海绵体纤维化和阴茎疼痛不适等[15]。
中医中药：中医药是我国特色疗法，有更多的群众基础。如针刺疗法能有效地起到补益肾阳、活血通络的作用，同时改善情志，达到治疗目的。针刺疗法无论单用还是针药合用均可改善ED及提高患者自信心等[16-17]。使用过程中关键在于辨证使用，并不断总结、规范用药，依适应证辨病与辨证结合用药。正确掌握药物之间的配伍原则，包括中成药之间及中成药与西药之间的配伍，更好地合理规范使用，提高使用安全性和有效性[18]。
局部用药：前列腺素E1制剂作为二线方案，主要有局部注射和经尿道给药，经尿道外用常见不良反应有阴茎灼痛、红斑、尿路感染等，但相对于有创的阴茎局部注射，尽管尿道内给药有效性不及注射制剂，部分患者仍然偏爱于局部尿道给药。益肾壮阳膏作为局部应用中药制剂，也有一定临床疗效[19]，西地那非、伐地那非等局部制剂临床也有较高的疗效，因此局部用药对ED仍有很大临床价值[20]。
其他药物：(1)新型PDE5i：部分国家已经在临床应用。新型PDE5i乌地那非，达峰时间50～80 min，半衰期10～12 h，这些特性部分结合了西地那非快速起效与他达拉非的较长持续时间，它的功效可与目前可用的药物相媲美。SLx-2101有长达48 h的作用时间。(2)Rho A/Rho激酶抑制剂：Rho A/Rho激酶参与由衰老诱导ED的发生、由性腺功能低下诱导ED的发生、由下尿路综合征诱导ED的发生、由糖尿病诱导ED的发生、由高血压诱导ED的发生[21]。Rho激酶抑制剂通过降低海绵体平滑肌内钙离子浓度从而引起血管舒张，随着阴茎充血硬性勃起，且其作用是独立于NO-c GMP途径的靶点。两种Rho激酶抑制剂法舒地尔和Y-27632能够使大鼠阴茎勃起并维持坚挺。SAR 407899是一种更高选择性的Rho激酶抑制剂，在将其与安慰剂和西地那非的对比试验中发现，SAR407899诱导阴茎勃起并维持坚硬的持续时间更长，疗效更令人满意。因此靶向Rho激酶抑制剂可能是治疗ED的新的药物家族，但这仍需要进一步的临床研究[22]。(3)鸟苷酸环化酶活化剂：鸟苷酸环化酶调控c GMP的合成，其激活剂已被证明可增加NO水平并促进血管舒张和增强勃起，且其调控c GMP合成不依赖于NO的生成。研究显示，BAY60-4552对于使用PDE5i需依赖NO而成功率较低的前列腺切除术后ED和糖尿病ED有很好的作用，该类药物或联合PDE5i治疗可能被证明是有前途的ED治疗选择。(4)钾通道激动剂：钾离子通道通过诱导阴茎平滑肌细胞膜的超极化，导致细胞内钙降低和平滑肌松弛血管扩张充血，从而在勃起过程中发挥重要作用。药物激活这些通道可以改善勃起。钾通道激活剂NS112021已证实能够改善小鼠勃起功能，已经开展的临床实验，可能不久也将成为治疗ED的新选择。(5)NO供体：NO是勃起的关键介质，在性刺激下产生于海绵体神经末梢和部分阴茎动脉内皮细胞。精氨酸和三磷酸甘油均是NO的直接供体，可提高NO水平，引起平滑肌松弛和增加海绵体血流量，对改善ED的IIEF评分有很好效果，或将是治疗ED的新选择或补充[23]。(6)多巴胺受体激动剂：阿扑吗啡是非选择性多巴胺受体激动剂，它通过激活下丘脑神经元中的D2受体发挥中枢作用，虽效果不如PDE5i，但对轻中度ED也有较好效果，主要不良反应为恶心、呕吐。多巴胺D4受体的类似药物ABT-724、ABT-670能改善大鼠的勃起功能，虽然目前因不明原因停留于Ⅱ期临床试验，但因更高选择性减少了不良反应后也将是ED治疗的有意义方向。(7)黑皮质素受体激动剂：黑皮质素参与人类性功能的中枢性调控，勃起和性行为的调控均与黑皮质素有关。两种黑皮质素受体激动剂melanotanⅡ和PT-141，临床试验表明，20例服melanotanⅡ的受试者中有17例的阴茎能够勃起，且持续坚硬长达41 min，不良反应有恶心、打喷嚏和延迟性勃起等。而PT-141则是通过滴鼻给药，起效快。Ⅱ期临床试验表明其可明显改善其IIEF-5评分，甚至在PDE5i使用失败者的试验中，发现其能够改善IIEF-5评分及性满意度。常见不良反应为恶心和高血压。为减少不良反应改为局部皮下注射，其Ⅲ期临床试验结果值得期待。(8)肉毒素：肉毒素A可抑制肾上腺素能神经释放神经递质，去甲肾上腺素的下调可减弱交感神经基底张力，从而减少阴茎血管阻力继而阴茎海绵窦充血勃起，临床研究发现海绵体注射Bo NT-A可以改善勃起并维持2周。
手术治疗：(1)阴茎血管重建术：阴茎血管重建的方法包括修复动脉狭窄和阴茎静脉结扎。静脉结扎的手术范围很广，从背部浅静脉和深静脉结扎到阴茎静脉栓塞再到多种手术方式的组合以及静脉包埋术等，其目的是减少静脉回流，增加阴茎血流量，使阴茎恢复勃起硬度，经近期疗效尚可，但远期疗效不佳。改良显微镜下背深静脉包埋术治疗静脉性ED虽然有一定疗效。但显效仍较低[24]。因此，静脉结扎不推荐用于ED治疗。(2)阴茎动脉重建主要应用于外伤、局限性动脉狭窄等引起的动脉性ED，常见的术式有髂总动脉和腹壁下动脉与阴茎背动脉或背深静脉吻合，狭窄动脉植入支架等。尽管随着显微外科及手术的改进，如阴茎微血管绕道手术等，效果较前有提高但仍存争议，总的来说，动脉重建手术比静脉结扎效果更好，可作为治疗的选择之一[25]。(3)神经重建术：海绵体神经移植重建治疗神经性ED，过去由于空间的局限性等成功不高，随着显微技术的发展以及手术的改进，获得了越来越好的效果，因此该法在治疗神经源性ED患者中显示出很有前途的作用。(4)阴茎假体植入术：阴茎假体植入术主要适用于严重的器质性疾病如糖尿病、阴茎硬结症以及外伤、严重的静脉漏等药物及其他治疗难以达到效果的患者。目前已取得很好的临床应用，具有很高的有效性，且随着医学的发展，假体设计和材料以及术式的改进和抗生素的使用，常见的不良反应如机械故障以及植入后感染逐渐减少。植入后20年多数仍能使用，患者及伴侣均有较高的满意率[26]。
阴茎外假体：目前假体植入几乎是重症ED患者的唯一选择，但其难以为患者普遍接受。尤其是国内假体植入案例更少，迄今仅约200例。因此新型实用化的外假体需求应运而生，外用器械的使用不但取决于患者也需性伴的接受，总的来说其应用前景值得期待[27]。
干细胞及基因疗法：对ED的治疗药物取得了很好的效果，部分重症ED虽药物欠佳，仍可选择如假体植入术等，但目前认为ED是不能治愈的。为此临床不断地在寻找更有效的、能恢复自然勃起、达到治愈的疗法。干细胞治疗是注射间充质干细胞或来源于脂肪或其他组织的基质血管部分干细胞。目前应用于研究的主要有胚胎干细胞、间充质干细胞、神经嵴干细胞、内皮祖细胞、肌源性干细胞、脂肪源性干细胞和尿源性干细胞等。经海绵体注射，通过旁分泌作用于阴茎周围组织，分化为平滑肌、内皮细胞和神经元细胞等，并可减少细胞凋亡，从而增强神经源性NOS、内皮源性NOS的表达，增加血管内皮生长因子分泌等作用，因而改善勃起功能。此外如结合Li-ESWT可有更好的作用[28-29]。基因治疗即利用载体将基因材料(RNA或DNA)通过转染到体外细胞或是体内细胞内，进而改变细胞内的基因及蛋白的表达，矫正细胞内不正常的生理功能，达到治疗疾病的目的。研究发现，与ED发生、治疗有关的细胞因子主要有促血管再生和促神经再生的细胞因子，保护平滑肌功能及炎症相关的细胞因子等。基因研究常用的如血管内皮生长因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子等利用病毒转录或干细胞技术注射于阴茎海绵体，其具有改善阴茎血流、阴茎硬度以及提高IIEF-5评分的作用，应用于临床有良好的安全性、有效性及耐受性[30]。
富血小板血浆：富血小板血浆是从全血中获得含有高浓度血小板，血小板含有多种生长因子。研究证实其内含有的亲神经配体和生长因子，如胰岛素生长因子-1、血小板源生长因子、VEGF在神经再生、神经元NOS上调以及海绵体神经损伤后勃起功能恢复中发挥重要作用。然而，值得一提的是，尽管富血小板血浆对ED的作用是当前新兴的热门研究，仍应谨慎对待有关安全性和有效性的数据，或许不久的将来PRP将成为ED治疗的有效手段。
综上所述，ED是多种病因导致的结果，目前的治疗手段也取得良好的效果，但多数仍需长期药物维持或患者不得不接受的手术假体植入，因而如何能够治愈ED，尤其是重度ED，恢复自然勃起，进行正常性交仍任重道远。随着生物医学的发展，基因疗法、干细胞移植以及组织工程学等多种创新再生技术蓬勃发展，尽管目前仍在研究阶段，但对治愈ED仍带来了曙光。

参考文献
[1]NIH Consensus Conference on Impotence.NIH Consensus Development Panel on Impotence[J].JAMA,1993,270(1):83-90.
[2]Burnett AL,Nehra A1,Breau RH,et al.Erectile dysfunction:AUA guideline[J].J Urol,2018,200(3):633-641.
[3]Nguyen HMT,Gabrielson AT,Hellstrom WJG.Erectile Dysfunction in Young Men-A Review of the Prevalence and Risk Factors[J].Sex Med Rev,2017,5(4):508-520.
[4]Patel DP,Pastuszak AW,Hotaling JM.Emerging Treatments for Erectile Dysfunction:a Review of Novel,Non-surgical Options[J].Curr Urol Rep,2019,20(8):44.
[5]Duca Y,Calogero AE,Cannarella R,et al.Erectile dysfunction,physical activity and physical exercise:Recommendations for clinical practice.Andrologia,2019,51(5):e13264.
[6]El Jalby M,Thomas D,Elterman D,et al.The effect of diet on BPH,LUTS and ED[J].World J Urol,2019,37(6):1001-1005.
[7]王伟.ED诊疗过程中心理因素的作用[J].中华男科学杂志,2011,17(12):1146-1151.
[8]刘春辉,陆相云,孙小楠,等.配偶干预对男性勃起功能障碍患者的治疗作用[J].护理学杂志,2019,34(3):42-44.
[9]Yafi FA,Sharlip ID,Becher EF.Update on the Safety of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for the Treatment of Erectile Dysfunction.Sex Med Rev,2018,6(2):242-252.
[10]Bolat MS,Cinar O,Akdeniz E,et al.Low dose daily versus on-demand high dose tadalafil in diabetic patients with erectile and ejaculatory dysfunction[J].Int J Impot Res,2018,30(3):102-107.
[11]Fillo J,Breza J Jr,Ondrusova M,et al.Results of long term testosterone replacement therapy in men with abdominal obesity,erectile dysfunction and testosterone deficiency[J].Bratisl Lek Listy,2018,119(9):577-580.
[12]张蓬,秦锋,袁久洪.负压治疗在男科学领域的应用进展[J].现代预防医学,2019,46(8):1511-1514.
[13]莫敦胜,詹绪新,石红卫,等.低能量冲击波治疗勃起功能障碍疗效及安全性:随机对照试验的meta分析[J].中华男科学杂志,2019,25(3):257-264.
[14]Cui W,Li H,Guan R,et al.Efficacy and safety of novel low-intensity pulsed ultrasound (LI-PUS) in treating mild to moderate erectile dysfunction:a multicenter,randomized,double-blind,sham-controlled clinical study[J].Transl Androl Urol,2019,8(4):307-319.
[15]范叶柏,陈翔,金拓,等.阴茎海绵体注射在勃起功能障碍诊治中的应用[J].中国男科学杂志,2016,30(10):70-72.
[16]蒋荣民,曲由,王涛,等.针刺治疗勃起功能障碍临床有效性的Meta分析[J].中国性科学,2018,27(2):82-85.
[17]陈达.针药结合治疗勃起功能障碍的临床研究[J].世界中西医结合杂志,2018,13(1):5-7.
[18]张继伟,郭军.中成药在泌尿男科疾病的使用原则与思路[J].中华男科学杂志,2019,25(5):466-468.
[19]黄存超.益肾壮阳膏对勃起功能障碍阴茎血流动力学的影响[J].中华男科学杂志,2019,25(2):160-163.
[20]Milenkovic U,Campbell J,Roussel E,et al.An update on emerging drugs for the treatment of erectile dysfunction.Expert Opin Emerg Drugs,2018,23(4):319-330.
[21]饶可,刘继红.Rho A/Rho激酶在男性勃起功能障碍机制中的研究进展[J].中国男科学杂志,2008,22(11):65-67.
[22]Zewdie KA,Ayza MA,Tesfaye BA,et al.ASystematic Review on Rho-Kinase as a Potential Therapeutic Target for the Treatment of Erectile Dysfunction.Res Rep Urol,2020,12:261-272.
[23]Kim S,Cho MC,Cho SY,et al.Novel Emerging Therapies for Erectile Dysfunction.World JMens Health,2021,39(1):48-64.
[24]李行,彭靖,李美材,等.改良显微镜下阴茎背深静脉包埋术疗效分析[J].中国男科学杂志,2017,31(6):38-41.
[25]Shauly O,Gould DJ,Patel KM.Emerging nonsurgical and surgical techniques to treat erectile dysfunction:A systematic review of treatment options and published outcomes[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg,2019,72(4):532-538.
[26]Chierigo F,Capogrosso P,DehòF,et al.Long-Term Follow-Up After Penile Prosthesis Implantation-Survival and Quality of Life Outcomes.J Sex Med,2019,16(11):1827-1833.
[27]易明光.助勃技术新进展-外置阴茎假体[J].中国医疗器械信息,2017(9):15-16.
[28]Liu MC,Chang ML,Wang YC,et al.Revisiting the Regenerative Therapeutic Advances Towards Erectile Dysfunction.Cells,2020,9(5):1250.
[29]庄靖铭,侯剑刚.干细胞及其外泌体治疗勃起功能障碍的研究进展[J].复旦学报(医学版),2020,87(5):807-712.
[30]刘继红,李明超.阴茎勃起功能障碍的基因治疗进展[J].中华男科学杂志,2011,17(2):99-103.