IV/HCV重叠感染中西医治疗研究概况
2022-06-08
摘要：本文依据中医古代文献及近年文献阐述了中西医对艾滋病、丙型肝炎重叠感染的治疗研究。艾滋病、丙型肝炎都是新型致死型传染病，两种病毒相互影响能够加速疾病自然进程，导致病情复杂而深重，病程缠绵难愈，在中医古籍中并无记载。应开展HIV/HCV重叠感染的中医治疗研究，为下一步开展临床治疗、探索最佳治疗方案，提供理论基础。
关键词：HIV/HCV；重叠感染；中西医治疗；综述
中图分类号：R51.291文献标志码：A文章编号：1007-2349（201.6）04-0067-03
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）和病毒性肝炎都是对人类健康威胁较大的疾病，二者具有相似的传播途径，都主要通过性接触、血液和母婴传播。艾滋病患者中与HCV（Hepatitis C virus）重叠感染较为常见。全世界的HIV（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染者中，HCV感染者所占比例约为30%[1]，西方国家静注吸毒人群为80%～90%[2]。我国研究结果显示：HIV感染者中HCV感染率范围为825%～569%[3]，在静脉吸毒人群中可高达92.7%[4～5]。HIV、HCV 2种病毒RNA 的相互作用在重叠感染时可以加速HCV在人体内的自然史和AIDS相关症状出现[6～7]，并且限制抗病毒治疗的实施。随着毒品泛滥等因素影响，HIV、HCV的传播和蔓延成为日益严峻的公共卫生问题，HIV/HCV重叠感染的相关研究也受到越来越多的重视。国内外医学者从各方面对HIV/HCV重叠感染进行研究以期找到临床治疗的最佳方案，取得了一定的成果和经验，现综合概述如下。
1现代医学治疗
上世纪90年代问世的“高效抗逆转录病毒治疗方法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）”以3种或3种以上的抗病毒药物联合使用，能够有效的抑制HIV在体内复制和一定程度上升高患者的CD4+T细胞计数而在临床得以广泛应用。干扰素联合利巴韦林（ribavirin，RBV）为基础的抗病毒治疗则是全球专家一致认可的慢性丙型肝炎治疗方法[8-10]。2种疗法疗效确切，但由于适应证较为严格、禁忌证与不良反应较多和患者依从性较差等使其应用受限。Fried[11]的研究显示聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）α联合RBV对于HCV基因1型的患者获得持续病毒学应答率（sustained virological response，SVR）不到50%，对于基因 2 型的患者SVR获得率为85%，但是不良反应明显。近年来，各国医学者加快了用于慢性丙型病毒性肝炎的直接抗病毒药物研究，为丙型肝炎的治疗提供了新的思路。直接抗病毒药物主要分为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5B 多聚酶抑制剂及 NS5A 抑制剂等。目前已经有多种药物完成了临床前研究，部分完成了Ⅲ期临床试验[12]但目前尚无用于HIV/HCV重叠感染的研究报道。
当机体感染 HCV 后有一定的清除病毒能力，其自发清除率为1.5%～35%，而HIV感染者由于HIV破坏机体的免疫系统，使CD4+T淋巴细胞计数有不同程度的下降，自发病毒清除率降至 5%～10%[13]。由于HIV/HCV合并感染病毒间作用复杂，免疫系统受到不同程度的损害；一个成功的治疗反应需要一个相对完整的细胞免疫系统支持。干扰素本身主要通过调节机体免疫功能清除HCV，由于HIV 破坏机体免疫功能，所以合并感染患者疗效往往较差[1.4]。陈谐捷等[1.5]分析1.29例HIV/HCV重叠感染者随机选用PEG干扰素或普通干扰素联合利巴韦林治疗的早期疗效并与单纯HCV感染者进行比较。结果显示HIV/HCV重叠感染时抗HCV治疗早期疗效显著低于单纯HCV感染者。另一方面Miller 等[1.6]研究发现，经HAART治疗后 HIV/HCV 合并感染者CD4+T 淋巴细胞计数低于 HIV单独感染者，提示HCV影响HAART治疗效果。另外，在重叠感染的治疗过程中既要调整HAART用药以减少肝损伤，又要适时进行抗HCV治疗。一般认为，抗HCV的疗效与治疗前CD4+T淋巴细胞数有关，高者疗效较好；CD4+T淋巴细胞计数>500个/μL时应先进行抗HCV治疗，而<200个/μL时则先进行HAART治疗。但目前没有充足的依据推荐HAART后何时行抗HCV治疗，CD4+T淋巴细胞计数的低限或多少CD4+T淋巴细胞数开始治疗HCV尚无明确定论[1.7～1.9]。
2中医药治疗
2.1HIV/AIDS的中医药治疗中医对HIV/AIDS感染的治疗是基于中医辨证论治的思想与现代医学科研成果相结合。近年来，国内外研究者从单味中药及其活性成分、中药复方等方面入手，做了大量研究工作。
研究发现，一些中药能够以HIV复制生命周期中的不同阶段为靶点而干扰HIV复制，包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译等从而抑制HIV在体内的增殖。目前国内外已对500多种中草药进行了抗HIV体外实验，发现有50多种具有不同程度地抑制HIV的作用。目前已明确其有效成分及作用的单味中药包括：①可抑制HIV逆转录酶活性的药物：黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等。②可抑制HIV蛋白酶活性的药物：乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等。③可增强机体免疫力提高机体抗HIV感染力的药物：人参、黄芪、白术、灵芝、茯苓、当归、阿胶、女贞子、沙参、玄参和麦冬等。④可直接抑制HIV复制的药物：甘草、黄芩、天花粉和绿茶等[20～22]。
中药复方治疗艾滋病以中医学“辨证论治”的核心思想入手，结合现代医学研究成果针对艾滋病不同分期不同证型，通过扶正固本、解毒祛邪、益气解毒、益气活血等治法治则应用于艾滋病的治疗，品种及剂型多样化，研究层面各异，作用机制、主攻方向有所不同。目前已形成制剂的药物有：调节免疫功能的扶正抗毒丸、益爱康丸、五味灵芪丸、六味地黄丸、金龙丸等。具有抑制HIV复制作用的体维康丸、艾泰定、热毒清注射液、中研I号、乾坤宁片、艾乃吉系列等。具有调节免疫和抑制HIV复制双重功效的康爱保生丸、爱康1号、扶正抗艾颗粒、复方甘草酸苷片、唐草片、克艾特丸、艾可清丸、中研2号等[22～24]。 2.2HCV/CHC的中医药治疗与HIV/AIDS感染相似，中医对HCV/CHC的治疗也是基于中医辨证论治的思想与现代医学科研成果相结合。通过文献检索发现，中药在保护肝细胞、退黄降酶、抗肝纤维化方面有着独到的优势，中药与干扰素治疗丙型肝炎的近期疗效相似，但从远期疗效上看，中药抗病毒效果更为持久、稳定，中药治疗无不良反应或较少。然而目前单味中药研究成果较少，主要研究还是集中在复方制剂。目前，治疗HCV的复方主要有丙肝灵、丙肝汤、丙肝宁、小柴胡汤、甘露消毒丹、健脾补肾方、肝舒丸、苦参素制剂、蚁珠汤、益尔肝汤、加味三参汤、清补饮、益肝饮等[25～26]。
2.3HIV/HCV中医药治疗通过查阅文献，目前中医药对HIV/HCV重叠感染缺乏系统的研究，尚未形成系统的科学理论，也无切实可行的治疗方案。王莉等[27]对HIV/HCV重叠感染进行了探索性的临床研究，对来源于云南省中医药治疗艾滋病试点项目门诊的43例HIV/HCV患者采用自身前后对照的临床观察方法观察中医药对于HIV/HCV重叠感染的临床疗效。43例患者服用扶正抗毒丸/康爱保生丸每次6粒，每天4次；1.2个月为1个疗程。观察治疗前后中医症状、体征、卡洛夫斯基积分、肝功能、免疫学指标变化。结果43例患者（26例AIDS、1.7例HIV感染者）治疗后症状、体征、卡洛夫斯基积分、免疫学指标、肝功能与治疗前比较：症状、体征有效26例，为605%，稳定8例，为1.86%，无效9例，为209%，总有效34例，总有效率为791%。证明中药治疗HIV/HCV重叠感染，一般情况均明显改善，CD4细胞计数升高，提高机体免功能，改善、恢复肝功能，减少严重肝病的发生率，延缓肝病进展，同时延缓艾滋病的发病及减少机会性感染的发生，提高此类患者的生存质量。
3讨论
目前 HIV/HCV 合并感染率已经很高，成为了重要的公共卫生问题，不容忽视。HIV/HCV重叠感染的研究受到广泛关注，并且取得了一定成就：两种病毒相互影响能够加速疾病自然进程的观点被普遍接受；科学家们也初步揭示了两种病毒RNA通过免疫细胞介导和感染同一细胞后产生的直接作用进行相互影响。然而众多研究成果中，某些观点还停留在理论假说阶段，缺乏事实依据；HCV对合并感染后的HIV/AIDS疾病进程影响等多个问题还存在广泛的争议。由于病毒间相互作用机制尚未完全清楚，导致合并感染的治疗把握也成为亟待解决的问题。另一方面，由于现代医学的抗病毒治疗本身存在易产生耐药性、毒副作用大、适应症严格等问题，在一定程度上限制了临床的实施，也促使医学工作者们不断探寻新的治疗方法来克服这些问题。
中医药工作者近30年来在HIV、HCV单独感染相关研究领域中已经做出了突出贡献，也得到了广泛的认可。祖国医学以其整体把握，辨证论治思想为指导，在很多方面具有现代医学所不具备的优势，能够很好的弥补西药适应症严格、抗HCV治疗和HAART时机难以把握等缺陷。另外，中医药相比西药毒副作用小、不易耐药，效果更为持久、稳定并且价格相对低廉，适合大范围推广。然而中医药在HIV/HCV重叠感染这一领域的研究尚属空白，尚未开展规范的临床治疗方案研究，未形成切实可行的、可推广应用的治疗方案。因此，在HIV/HCV感染情况日益严峻并且现代医学在相关研究尚无突破性进展的情况下应当积极发挥中医药优势，开展中医药对HIV/HCV重叠感染的病毒干预研究，为下一步开展临床治疗研究、探索最佳治疗方案，提供理论基础。另一方面，通过该项研究，分析中医药治疗对HCV/HIV重叠感染者的可行性，建立针对吸毒人群有效、规范的中医药治疗方案及管理模式，为艾滋病、HCV的中医治疗寻找新的突破，为中医药治疗艾滋病更深入的研究和临床技术体系的完善提供基础依据是非常有必要的。
参考文献：
[1]WHO Media centre艾滋病毒/艾滋病实况报道 第360号[EB/OL]201.3-10/201.4-1.1-02
[2]国家疾病预防控制中心，性病艾滋病预防控制中心201.4年8月全国艾滋病性病疫情及主要防治工作进展[J]中国艾滋病性病，201.4（10）：707
[3]Mark S，Sulkowski M D，David L，et alHepatitis C in the HIV Infected Person[J]Annals of Internal Medicine，2003，1.38，（3）：1.97-208
[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会丙型肝炎防治指南[J]中华流行病学杂志，2004（05）：6-1.2
[5]Mark S，Sulkowski M D，David L，et alHepatitis C in the HIV Infected Person[J]Annals of Internal Medicine，2003，1.38，（3）：1.97-208
[6]阴宁，梅珊，张林琦，等HIV-1感染者中HCV混合感染情况分析[J]中国抗感染化疗杂志，2002（02）：67-69
[7]黄红樱，张鹏，李玲静脉吸毒者肝炎病毒重叠感染HIV状况分析[J]中国公共卫生，2003（02）：67-68
[8]Seeff L B，Hoofnagle J HAppendix：The National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002[Z]2003，7：261-287
[9]Lindsay K LIntroduction to therapy of hepatitis C[J]Hepatology，2002，36（5 Suppl 1）：S1.1.4-S1.20
关键词：HIV/HCV；重叠感染；中西医治疗；综述
中图分类号：R51.291文献标志码：A文章编号：1007-2349（201.6）04-0067-03
艾滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS）和病毒性肝炎都是对人类健康威胁较大的疾病，二者具有相似的传播途径，都主要通过性接触、血液和母婴传播。艾滋病患者中与HCV（Hepatitis C virus）重叠感染较为常见。全世界的HIV（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染者中，HCV感染者所占比例约为30%[1]，西方国家静注吸毒人群为80%～90%[2]。我国研究结果显示：HIV感染者中HCV感染率范围为825%～569%[3]，在静脉吸毒人群中可高达92.7%[4～5]。HIV、HCV 2种病毒RNA 的相互作用在重叠感染时可以加速HCV在人体内的自然史和AIDS相关症状出现[6～7]，并且限制抗病毒治疗的实施。随着毒品泛滥等因素影响，HIV、HCV的传播和蔓延成为日益严峻的公共卫生问题，HIV/HCV重叠感染的相关研究也受到越来越多的重视。国内外医学者从各方面对HIV/HCV重叠感染进行研究以期找到临床治疗的最佳方案，取得了一定的成果和经验，现综合概述如下。
1现代医学治疗
上世纪90年代问世的“高效抗逆转录病毒治疗方法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）”以3种或3种以上的抗病毒药物联合使用，能够有效的抑制HIV在体内复制和一定程度上升高患者的CD4+T细胞计数而在临床得以广泛应用。干扰素联合利巴韦林（ribavirin，RBV）为基础的抗病毒治疗则是全球专家一致认可的慢性丙型肝炎治疗方法[8-10]。2种疗法疗效确切，但由于适应证较为严格、禁忌证与不良反应较多和患者依从性较差等使其应用受限。Fried[11]的研究显示聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）α联合RBV对于HCV基因1型的患者获得持续病毒学应答率（sustained virological response，SVR）不到50%，对于基因 2 型的患者SVR获得率为85%，但是不良反应明显。近年来，各国医学者加快了用于慢性丙型病毒性肝炎的直接抗病毒药物研究，为丙型肝炎的治疗提供了新的思路。直接抗病毒药物主要分为 NS3/4A 蛋白酶抑制剂、NS5B 多聚酶抑制剂及 NS5A 抑制剂等。目前已经有多种药物完成了临床前研究，部分完成了Ⅲ期临床试验[12]但目前尚无用于HIV/HCV重叠感染的研究报道。
当机体感染 HCV 后有一定的清除病毒能力，其自发清除率为1.5%～35%，而HIV感染者由于HIV破坏机体的免疫系统，使CD4+T淋巴细胞计数有不同程度的下降，自发病毒清除率降至 5%～10%[13]。由于HIV/HCV合并感染病毒间作用复杂，免疫系统受到不同程度的损害；一个成功的治疗反应需要一个相对完整的细胞免疫系统支持。干扰素本身主要通过调节机体免疫功能清除HCV，由于HIV 破坏机体免疫功能，所以合并感染患者疗效往往较差[1.4]。陈谐捷等[1.5]分析1.29例HIV/HCV重叠感染者随机选用PEG干扰素或普通干扰素联合利巴韦林治疗的早期疗效并与单纯HCV感染者进行比较。结果显示HIV/HCV重叠感染时抗HCV治疗早期疗效显著低于单纯HCV感染者。另一方面Miller 等[1.6]研究发现，经HAART治疗后 HIV/HCV 合并感染者CD4+T 淋巴细胞计数低于 HIV单独感染者，提示HCV影响HAART治疗效果。另外，在重叠感染的治疗过程中既要调整HAART用药以减少肝损伤，又要适时进行抗HCV治疗。一般认为，抗HCV的疗效与治疗前CD4+T淋巴细胞数有关，高者疗效较好；CD4+T淋巴细胞计数>500个/μL时应先进行抗HCV治疗，而<200个/μL时则先进行HAART治疗。但目前没有充足的依据推荐HAART后何时行抗HCV治疗，CD4+T淋巴细胞计数的低限或多少CD4+T淋巴细胞数开始治疗HCV尚无明确定论[1.7～1.9]。
2中医药治疗
2.1HIV/AIDS的中医药治疗中医对HIV/AIDS感染的治疗是基于中医辨证论治的思想与现代医学科研成果相结合。近年来，国内外研究者从单味中药及其活性成分、中药复方等方面入手，做了大量研究工作。
研究发现，一些中药能够以HIV复制生命周期中的不同阶段为靶点而干扰HIV复制，包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译等从而抑制HIV在体内的增殖。目前国内外已对500多种中草药进行了抗HIV体外实验，发现有50多种具有不同程度地抑制HIV的作用。目前已明确其有效成分及作用的单味中药包括：①可抑制HIV逆转录酶活性的药物：黄连、紫草、丹参、五味子、黄芩、天花粉、甘草和姜黄等。②可抑制HIV蛋白酶活性的药物：乌梅、石榴皮、鸦胆子、黄芩、槐花、蒲公英、射干、知母、黄连、淫羊藿、白花蛇舌草、黄柏、桔梗和牡丹皮等。③可增强机体免疫力提高机体抗HIV感染力的药物：人参、黄芪、白术、灵芝、茯苓、当归、阿胶、女贞子、沙参、玄参和麦冬等。④可直接抑制HIV复制的药物：甘草、黄芩、天花粉和绿茶等[20～22]。
中药复方治疗艾滋病以中医学“辨证论治”的核心思想入手，结合现代医学研究成果针对艾滋病不同分期不同证型，通过扶正固本、解毒祛邪、益气解毒、益气活血等治法治则应用于艾滋病的治疗，品种及剂型多样化，研究层面各异，作用机制、主攻方向有所不同。目前已形成制剂的药物有：调节免疫功能的扶正抗毒丸、益爱康丸、五味灵芪丸、六味地黄丸、金龙丸等。具有抑制HIV复制作用的体维康丸、艾泰定、热毒清注射液、中研I号、乾坤宁片、艾乃吉系列等。具有调节免疫和抑制HIV复制双重功效的康爱保生丸、爱康1号、扶正抗艾颗粒、复方甘草酸苷片、唐草片、克艾特丸、艾可清丸、中研2号等[22～24]。 2.2HCV/CHC的中医药治疗与HIV/AIDS感染相似，中医对HCV/CHC的治疗也是基于中医辨证论治的思想与现代医学科研成果相结合。通过文献检索发现，中药在保护肝细胞、退黄降酶、抗肝纤维化方面有着独到的优势，中药与干扰素治疗丙型肝炎的近期疗效相似，但从远期疗效上看，中药抗病毒效果更为持久、稳定，中药治疗无不良反应或较少。然而目前单味中药研究成果较少，主要研究还是集中在复方制剂。目前，治疗HCV的复方主要有丙肝灵、丙肝汤、丙肝宁、小柴胡汤、甘露消毒丹、健脾补肾方、肝舒丸、苦参素制剂、蚁珠汤、益尔肝汤、加味三参汤、清补饮、益肝饮等[25～26]。
2.3HIV/HCV中医药治疗通过查阅文献，目前中医药对HIV/HCV重叠感染缺乏系统的研究，尚未形成系统的科学理论，也无切实可行的治疗方案。王莉等[27]对HIV/HCV重叠感染进行了探索性的临床研究，对来源于云南省中医药治疗艾滋病试点项目门诊的43例HIV/HCV患者采用自身前后对照的临床观察方法观察中医药对于HIV/HCV重叠感染的临床疗效。43例患者服用扶正抗毒丸/康爱保生丸每次6粒，每天4次；1.2个月为1个疗程。观察治疗前后中医症状、体征、卡洛夫斯基积分、肝功能、免疫学指标变化。结果43例患者（26例AIDS、1.7例HIV感染者）治疗后症状、体征、卡洛夫斯基积分、免疫学指标、肝功能与治疗前比较：症状、体征有效26例，为605%，稳定8例，为1.86%，无效9例，为209%，总有效34例，总有效率为791%。证明中药治疗HIV/HCV重叠感染，一般情况均明显改善，CD4细胞计数升高，提高机体免功能，改善、恢复肝功能，减少严重肝病的发生率，延缓肝病进展，同时延缓艾滋病的发病及减少机会性感染的发生，提高此类患者的生存质量。
3讨论
目前 HIV/HCV 合并感染率已经很高，成为了重要的公共卫生问题，不容忽视。HIV/HCV重叠感染的研究受到广泛关注，并且取得了一定成就：两种病毒相互影响能够加速疾病自然进程的观点被普遍接受；科学家们也初步揭示了两种病毒RNA通过免疫细胞介导和感染同一细胞后产生的直接作用进行相互影响。然而众多研究成果中，某些观点还停留在理论假说阶段，缺乏事实依据；HCV对合并感染后的HIV/AIDS疾病进程影响等多个问题还存在广泛的争议。由于病毒间相互作用机制尚未完全清楚，导致合并感染的治疗把握也成为亟待解决的问题。另一方面，由于现代医学的抗病毒治疗本身存在易产生耐药性、毒副作用大、适应症严格等问题，在一定程度上限制了临床的实施，也促使医学工作者们不断探寻新的治疗方法来克服这些问题。
中医药工作者近30年来在HIV、HCV单独感染相关研究领域中已经做出了突出贡献，也得到了广泛的认可。祖国医学以其整体把握，辨证论治思想为指导，在很多方面具有现代医学所不具备的优势，能够很好的弥补西药适应症严格、抗HCV治疗和HAART时机难以把握等缺陷。另外，中医药相比西药毒副作用小、不易耐药，效果更为持久、稳定并且价格相对低廉，适合大范围推广。然而中医药在HIV/HCV重叠感染这一领域的研究尚属空白，尚未开展规范的临床治疗方案研究，未形成切实可行的、可推广应用的治疗方案。因此，在HIV/HCV感染情况日益严峻并且现代医学在相关研究尚无突破性进展的情况下应当积极发挥中医药优势，开展中医药对HIV/HCV重叠感染的病毒干预研究，为下一步开展临床治疗研究、探索最佳治疗方案，提供理论基础。另一方面，通过该项研究，分析中医药治疗对HCV/HIV重叠感染者的可行性，建立针对吸毒人群有效、规范的中医药治疗方案及管理模式，为艾滋病、HCV的中医治疗寻找新的突破，为中医药治疗艾滋病更深入的研究和临床技术体系的完善提供基础依据是非常有必要的。
参考文献：
[1]WHO Media centre艾滋病毒/艾滋病实况报道 第360号[EB/OL]201.3-10/201.4-1.1-02
[2]国家疾病预防控制中心，性病艾滋病预防控制中心201.4年8月全国艾滋病性病疫情及主要防治工作进展[J]中国艾滋病性病，201.4（10）：707
[3]Mark S，Sulkowski M D，David L，et alHepatitis C in the HIV Infected Person[J]Annals of Internal Medicine，2003，1.38，（3）：1.97-208
[4]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会丙型肝炎防治指南[J]中华流行病学杂志，2004（05）：6-1.2
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[6]阴宁，梅珊，张林琦，等HIV-1感染者中HCV混合感染情况分析[J]中国抗感染化疗杂志，2002（02）：67-69
[7]黄红樱，张鹏，李玲静脉吸毒者肝炎病毒重叠感染HIV状况分析[J]中国公共卫生，2003（02）：67-68
[8]Seeff L B，Hoofnagle J HAppendix：The National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002[Z]2003，7：261-287
[9]Lindsay K LIntroduction to therapy of hepatitis C[J]Hepatology，2002，36（5 Suppl 1）：S1.1.4-S1.20