二甲双胍临床医学论文

1二甲双胍治疗2型糖尿病

二甲双胍的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌，其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加20％。②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而降低基础肝糖输出。③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖的清除作用，由于胰岛素抵抗是NIDDM的特点，本品通过增加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结合点的数量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。动物试验证明本品还有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增加，胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。二甲双胍的降糖机制有新的发现。胰升糖素样肽（GLP-1）能抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰岛素的生物合成并增加胰岛B细胞数量。但GLP-1由于可被二肽基肽酶IV(DPPIV)迅速降解失活而致其降糖作用大大减弱。DPPIV是一种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶。抑制DPPIV的活性能够延长GLP-1的生物效应，无论是体外还是体内实验，二甲双胍皆可抑制DPPIV活性，这种抑制效应足以增强GLP-1降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应。因此，几乎所有糖尿病治疗指南均将二甲双胍推荐为2型糖尿病治疗的一线用药。2008年欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国糖尿病协会（ADA）关于2型糖尿病（T2DM）治疗的新共识再次肯定二甲双胍作为降糖治疗的一线用药，即推荐T2DM患者一经确诊即刻采取生活方式干预和二甲双胍治疗。

2二甲双胍对糖耐量减低和空腹血糖受损的干预作用

糖耐量减低和空腹血糖受损是糖尿病前期，是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态.糖耐量低减和空腹血糖受损者约有1/3在几年后发展成糖尿病，有1/3维持不变，另外1/3转为正常。美国糖尿病协会2009糖尿病诊疗指南指出基于各种临床试验结果，以及已知的糖尿病前期进展为糖尿病的风险，一个ADA共识发展专家组(ADAConsensusDevelopmentPanel)认定，糖尿病前期患者(IGT和/或IFG)达到的生活方式干预目标应当与糖尿病预防计划(DPP)采用的目标(减掉5％～10％的体重，每天进行30分钟中等强度的运动)相似。关于更复杂的药物预防糖尿病的问题，专家组认为，二甲双胍是唯一可考虑用于预防糖尿病的药物.二甲双胍也仅被推荐用于糖尿病极高危个体(同时患有IGT和IFG年龄不超过60岁的肥胖者，且同时伴有至少一个别的糖尿病危险因子)。此外，专家组还强调了从DPP中得到的证据，即，与生活方式干预相比，二甲双胍在BMI≥35kg/m2且年龄不超过60岁的人群中预防糖尿病的效果最好。

3二甲双胍对血脂血压的影响

Wulffele]等对41项关于二甲双胍治疗糖尿病6周的随机对照研究进行了临床荟萃分析。结果显示，虽然二甲双胍治疗组对患者收缩压、舒张压以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）影响甚微，但患者三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）都有显著降低。再根据血糖控制情况进行亚组分析，即使血糖控制水平一致，二甲双胍对三酰甘油的影响减弱，但是总胆固醇及LDL-C差异仍有统计学意义。由此可见，二甲双胍降低TC以及LDL-C的作用独立于血糖的变化，不仅如此，二甲双胍还能够降低糖尿病患者血中游离脂肪酸。盐敏感是指血压对盐摄入的反应增强，可导致心血管事件增加及病死率上升。一般肥胖且具有心血管危险因素的患者具有盐敏感性，Hoffmann等利用盐敏感实验筛选出27例肥胖盐敏感患者，对其进行生活方式干预联合二甲双胍治疗。结果表明，治疗后体重、体重指数及腰围下降13%，血压下降7%，三酰甘油、胰岛素/血糖比值下降30%，而且以上变化与盐敏感显著下降有关。大量临床研究已经证实，二甲双胍能够降低2型肥胖糖尿病患者的血糖、增加胰岛素敏感性，降低TC和LDL-C，但对血压影响不明显。而此研究则表明，二甲双胍联合生活方式干预治疗对盐敏感的肥胖患者血压有显著降低作用。

4二甲双胍对2型糖尿病血管病变的作用

二甲双胍能降低2型糖尿病患者血栓形成的危险，因其能使2型糖尿病患者血循环中的凝血因子VII抗原下降，还可使纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)降低。二甲双胍的结构和氨基胍十分类似，而氨基胍对血管有一定的保护作用，可抑制糖基化终末产物（AGE），二甲双胍能通过减少AGE,改善内皮功能，调节血脂紊乱，维持纤维凝血平衡等机制减少2型糖尿病患者动脉粥样硬化的发生与发展。对糖尿病的微血管病变也有益处，一项对于2型糖尿病新发肾病患者的研究表明，二甲双胍治疗12周可以在不影响肾血流动力学的情况下明显降低尿蛋白排泄率，这一效应可能得益于血压、血脂、胰岛素抵抗等的改善。

5二甲双胍用于多囊卵巢综合征

在多囊卵巢综合征（PCOS）患者中出现胰岛素水平增高，由于卵巢对胰岛素特别敏感，在胰岛素的过度刺激下，使卵巢发生病变，产生过多的雄激素。目前也认为胰岛素抵抗是PCOS的主要病因，而二甲双胍能降低血糖，改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，提高葡萄糖耐量，改善卵巢血供，延长排卵周期，增加对氯底酚胺的反应性；减少非胎儿异常的早期三个月内的流产；提高荷尔蒙的廓清，减少睾丸酮和雄甾烯二酮水平；增加睾丸酮－雌二醇结合球蛋白，增加IGFBP－1。二甲双胍治疗PCOS始于1994年，二甲双胍治疗PCOS的对照实验表明，其能调整月经周期，促进患者排卵，其促排卵率升高8-10倍，这些效应与改善胰岛素抵抗无关。因此二甲双胍是非常有效的促排卵药物，目前已被确定应用于PCOS的排卵障碍治疗。近期一项随机研究显示，二甲双胍能够诱发非肥胖PCOS妇女排卵，降低流产率，提高出生率。研究显示妊娠妇女使用二甲双胍无致畸作用，且不影响胎儿出生体重及早期发育。高雄激素血症也是PCOS的一个特征表现，二甲双胍能降低睾酮或游离雄激素指数。国内近年来也有研究报道，表明二甲双胍有减少胰岛素对卵巢的刺激，减少雄激素的产生，改善多囊卵巢综合征多项内分泌、代谢指标，促进月经恢复的作用，对多囊卵巢综合征有很好的疗效。

6二甲双胍与非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种无过量饮酒史，由各种原因引起的干细胞内脂肪堆积，以肝细胞脂肪变性和脂质蓄积为主要特征的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝、高脂血症、高血压，并被认为是代谢综合征在肝脏的一种病理表现。其发病率不断增加且起病渐趋低龄化，近来关于其发病机制的“二次打击学说”被提出，“第一次打击”是指继发于胰岛素抵抗之后的脂肪储积，“第二次打击”是指氧化应激和炎性细胞因子、脂肪因子的作用导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。因此增加胰岛素敏感性已成为NAFLD治疗的热点。二甲双胍能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性,调节糖代谢,减轻体重和高胰岛素血症的作用,抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达,减少肝脏脂肪蓄积及ATP耗竭,但对于NAFLD伴有肝功能损害的患者,服药期间应密切监测血中的乳酸盐浓度。

7二甲双胍的副作用

二甲双胍常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，使用二甲双胍罕见，除非伴随其它疾病。过量服用二甲双胍，无论肾功能正常与否，无论有无糖尿病史，都可导致严重的乳酸性酸中毒，综合剂量依赖性研究的降糖疗效与安全性数据，2000mg/d是二甲双胍疗效与安全的平衡点，是治疗T2DM较理想的剂量，可作为常规剂量贯穿T2DM治疗方案的始终。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢，所以肝肾功能不全（异常的肝功能检查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全导致缺氧、或严重感染导致组织灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影剂的糖尿病患者均不宜使用二甲双胍。二甲双胍单独使用不会引起低血糖，但酗酒时可发生。二甲双胍可增加胰岛素或胰岛素促分泌剂发生低血糖的机会。可能影响维生素B12的吸收，降低其血浓度，但罕见引起贫血。同时服用钙剂可增强B12的吸收，拮抗这种副作用。综上所述，经过50年的临床验证，二甲双胍作为一种经济、安全有效的药物，不仅在糖尿病治疗领域发挥独特的作用，更多的临床研究不断发现其降糖以外的作用，这为二甲双胍的应用提供了更为广阔的前景。