猪蓝耳病（PRRS）——过去、现在和未来

黎先伟 译

仅仅说猪繁殖与呼吸障碍综合征（PRRS，猪蓝耳病）显得过于简单。以往的经验教训告诉我们，猪蓝耳病病毒的变异以及不同类型和亚型的病毒都有其各自的具体特点。那么，现有的信息将如何帮助我们战胜这种病毒呢？

早在20 世纪80 年代末和90 年代初的时候，北美和西欧地区出现了一种新型的疾病，其主要特征表现为猪的繁殖和呼吸系统出现障碍。经初步研究证实，这种疾病是由猪动脉炎病毒引起的，根据其临床症状将其称为猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒（PRRSv，后来称为猪蓝耳病）。

在两个大洲（北美洲和欧洲）

内流行着两种明显不同的基因/ 抗原的病毒：分别为美洲型和欧洲型。根据血清学调查和遗传学分析的结果显示，美洲型毒株在北美地区的流行时间要早于欧洲型毒株在西欧地区的流行时间，而且北美地区的美洲型毒株要比西欧地区的欧洲型毒株的遗传变异更大。后者的发现主要归因于蓝耳病病毒（PRRSv）在美国猪群的早期流行和/ 或多次入侵。

德国

西欧地区遭遇的是单一入侵，即从德国西部开始。因此，早期欧洲型毒株从遗传角度来看有着密切的相关性。在20 世纪90 年代早期，一些研究已证实，美洲型毒株比欧洲型毒株具有更强的致病性。而事实上，虽然这两种类型的毒株对妊娠后期母猪的生殖系统均可造成同样程度的损害，但是美洲型毒株要比欧洲型毒株诱发更明显的全身临床症状（发热和厌食等）和呼吸系统问题。而欧洲型毒株只有与其他病原和/ 毒素混合感染时，才能诱发产生显著的全身和呼吸系统的临床症状。

通过重组和遗传漂变，美洲型毒株快速地变异，从而产生了更加致命以及商品疫苗（非典型PRRSv，母猪流产和死亡综合征，SAMS）难以控制的新型毒株。在2006 年，高致病性的美洲型毒株在中国出现，而这种毒株目前正严重影响着整个亚洲的养猪业（主要临床症状表现为持久高烧、呼吸和生殖系统问题、高死亡率），同时这也是其他洲的真正威胁。

东欧

2009 年，Uladzimir Karniychuk博士的研究结果表明，在东欧发现的欧洲型毒株出现了非常大的变异，导致这种新的亚型（2、3 和4）与1 亚型存在明显的差异。目前，有假设认为，欧洲型毒株在东欧的流行要远早于1 亚型进入西欧的时间。如果把整个西欧和东欧的蓝耳病病毒（PRRSv）看作是一组的情况下，我们会发现欧洲型毒株的遗传变异要比美国所发现的美洲型毒株的遗传变异更大，这导致全球的猪蓝耳病病毒（PRRSv）的遗传图谱变得非常复杂。

相关研究已证实，东欧2 亚型（Bor 毒株）和3 亚型（Lena 毒株）的猪蓝耳病病毒（PRRSv）要比西欧毒株（1 亚型，又称为Lelystad 毒株）的毒力更强。而欧洲型Lena 毒株甚至与亚洲的美洲型毒株具有相同的毒力和致病性。多年来，在西欧的欧洲型蓝耳病病毒（PRRSv）仍主要与生殖系统的问题有关。在试验条件下，动物单独接种病毒不会出现发热和呼吸系统的问题。然而，从2013 年年中开始，猪蓝耳病病毒（PRRSv）在比利时和（也最有可能）相邻国家养猪场的保育舍猪群造成了流感样的问题。在试验条件下，动物接种这其中的一种毒株，可成功复制出发热和呼吸系统的问题。从遗传角度来说，这种病毒与其他地方流行的猪蓝耳病病毒（PRRSv）完全不同。

分化巨噬细胞

猪蓝耳病病毒（PRRSv）的发病机制完全取决于分化的巨噬细胞，而这恰恰是猪体内组成免疫系统的一部分重要的细胞。在过去20 年中， 1亚型的欧洲型毒株（Lelystad）在猪内的复制非常相似。猪蓝耳病病毒（PRRSv）所入侵的分化巨噬细胞携带一种名为“唾液酸粘附素”的受体。这些细胞可轻易的在猪的扁桃体和肺、淋巴结、脾脏、子宫内膜和胎盘内发现，而在猪体内所有其他组织中含量较低。由于病毒不能在上呼吸道内很好地复制，因此从鼻拭子中难以分离到病毒，而且病毒也不会快速的在猪群之间传播。

欧洲3 亚型的毒株（Lena）与LV 样的毒株有所不同，这主要是因为它们能够感染一种新亚群的分化巨噬细胞，其不具备唾液酸粘附素受体。这意味着最有可能是另一种受体负责该病毒的入侵。通过对鼻黏膜外植培养的试验研究发现，另一种亚群的分化巨噬细胞在上呼吸道的呼吸上皮细胞内含量很高，使得病毒在呼吸道组织中更强烈的复制（高达10 ～ 100倍），从而造成大量的病毒脱落和暴发性病毒血症（高达100 倍）。

根据这种新亚群的易感巨噬细胞的定位，人们猜测它们属于鼻腔巨噬细胞。这些细胞形成致密的网络以及承担着机体对抗病原体的第一道防线。破坏鼻腔和肺泡巨噬细胞是为什么欧洲型Lena 毒株与继发细菌感染和脓毒症相关最有可能的原因。

新的蓝耳病毒株（Flanders-13）

新的蓝耳病毒株（Flanders-13）属于欧洲1 亚型毒株，与Lena 毒株处于同一进化分支。通过采用鼻粘膜外植培养，该病毒也可在非粘附素阳性的巨噬细胞上复制。从欧洲型毒株感染动物的鼻腔分泌物中测得的病毒滴度与鼻黏膜外植培养内的病毒复制量处于同一个水平。虽然LV 样的欧洲1 亚型毒株在鼻腔分泌物中难以检测，但是毒力更强的欧洲3 亚型和Flanders-13 样毒株则可轻易的检测出来。研究人员正在对这些不同的毒株进行传染性试验，以查明病毒在鼻腔巨噬细胞的复制能力是否与其产气式的传播方式有关。感染了欧洲型毒株所增加的巨噬细胞亚群数是一种极具危险的进化过程。病毒成百上千倍的复制将产生相同数量级的变异病毒。

基因突变

一种生物体内遗传信息的改变过程（或基因突变）有助于病毒逃避宿主的免疫反应。这种高致病性毒株使欧洲养猪业处于一个非常危险的境地。此外，由于猪的唾液黏附素受体和CD163 受体与人的同源受体具有很高的相似性，因此我们必须警惕这种病毒跨种传染给人的风险。

由于欧洲型毒株具有上述的特点，根特大学的研究人员最近采用鼻黏膜外植培养对美洲型毒株进行试验研究。结果发现，老的和新近从美国分离的美洲型毒株，均可轻易的在鼻黏膜中的唾液酸黏附素阳性和阴性的巨噬细胞内复制到很高的水平。

这些发现正解答一些疑问。从最开始美洲型毒株与欧洲型毒株的特点具有很大的差异。例如，美洲型毒株可比旧的欧洲1 亚型LV 样毒株在更多亚群的巨噬细胞中复制。另外，美洲型毒株可在上呼吸道大量复制，而旧的欧洲1 亚型毒株则在上呼吸道的复制水平较低。这也解释了为什么美洲型毒株可非常容易的通过空气传播。此外，美洲型毒株可感染更多的巨噬细胞亚群，这说明了为什么美洲型毒株要比旧的欧洲1 亚型毒株具有更强毒力/ 致病性，而且更易导致继发感染的发生。这也解释了为什么美洲型毒株能够在唾液酸黏附素阴性的猪体中复制。

免疫反应

猪蓝耳病病毒（PRRSv）难以成为机体免疫反应的目标。相关的研究已证实，病毒不能诱发机体的某一些免疫反应或使其发挥作用。不过这可诱导产生低水平的干扰素。病毒感染8d 后机体的抗体水平开始上升，但需要几周后才能检测出微弱的中和反应。自然杀伤细胞和细胞毒T 淋巴细胞均不能提供足够的保护力。仅有通过疫苗接种所激活产生的中和抗体（一般在免疫后一个月出现且水平较低）连同仍未被鉴定的猪杀伤细胞可发挥保护作用。病毒的漂移作用使其在动物机体内不断的发生变化，并且使得整个免疫计划变得十分复杂。

在不久的将来，使用合适的疫苗显得尤为重要。疫苗的毒株应该与目前临床流行的野毒具有较高的同源性。这种制作高效合适的灭活和减毒活疫苗的技术已变得十分有效，而且应该马上应用到临床上。

对于疫苗来说，最终的目标应是研发一种可在呼吸道内诱导产生局部免疫的标记载体疫苗。由于猪蓝耳病病毒（PRRSv）会一直发生变异例如动脉炎病毒属、乳酸脱氢酶病毒（LDv），因此我们必须不断的投入研究力量以研发出最合适的疫苗。

总的来说，更好的控制猪蓝耳病（PRRS）在将来是极为重要的，而且不能等到大规模疫情暴发的时候才开始重视。从目前的情况来看，我们急需一种合适的灭活和减毒标记疫苗，同时必须提高生物安全措施，以充分控制猪蓝耳病病毒（PRRSv）的流行。养猪生产者、研究蓝耳病的科研人员和制药生产企业都应负担起相应的责任，通力合作想出解决问题的措施，以根除这不断变化的“敌人”。虽然克服猪蓝耳病的任务还十分艰巨，但是为了人类和动物的健康，这场硬仗不管花费多少时间都必须把它拿下。（By Dr Hans Nauwynck）