急性早幼粒细胞白血病49例临床疗效观察

　　摘要：目的 探讨维甲酸联合亚砷酸治疗初治急性早幼粒细胞白血病的临床疗效。方法 回顾性的分析我院2012年1月～2015年8月初治的急性早幼粒细胞白血病病例，共49例。依据诱导方案不同，分为维甲酸组及维甲酸联合亚砷酸组，后继给予3～4疗程蒽环类药物联合标准剂量阿糖胞苷巩固治疗。分别观察两组的疗效及不良反应。结果 维甲酸组与联合组诱导缓解治疗完全缓解率分别为90%、100%，达中位缓解时间分别为29d、28d，缓解率高于维甲酸组，差异无统计学意义（P>0.05）。分化综合征的发生率分别为40%、42%，差异无统计学意义（P>0.05），髓内复发率分别为18%、31%；髓外复发率分别为9%、10%；3个周期巩固治疗后融合基因转阴率分别为68%和89%。结论 对急性早幼粒细胞白血病患者采用维甲酸联合亚砷酸进行诱导治疗，完全缓解率高，治疗过程中无明显的增加不良反应发生率。 

　　关键词：急性早幼粒细胞白血病；亚砷酸；维甲酸 

　　急性早幼粒细胞白血病（APL）是以异常的早幼粒细胞增生为主的急性白血病，FAB分型中的的M3亚型，常常并发凝血功能异常及弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），约95%的患者伴有染色体t（15；17）异位，形成PML-RARa融合基因[1]。全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）亚砷酸（arsenic trioxide，ATO）的应用为APL患者带来了希望，大大的提高了APL患者的预后。本研究应用ATO联合维ATRA治疗初发APL患者，与单用维甲酸相比较，以观察联合用药在初发APL患者的疗效。 

　　1资料与方法 

　　1.1一般资料 选取2012年1月～2015年8月我院初诊的49例APL住院患者，4例未规律治，2例就诊时并发严重的DIC死亡，2例应用亚砷酸诱导治疗，排除在外，收集病例41例，男性：20例，女性：21例。危险度分组：中低危组30例，高危组11例。所有病例经血常规、骨髓细胞形态学、免疫组织化学、染色体等检查符合FAB标准AML-M3型，肝、肾功能和心电图的无明显异常。 

　　1.2方法 维甲酸组给予ATRA 20mg，3次/d口服，连用28 d，根据外周血白细胞计数，维甲酸综合征以及肝功能变化调整维甲酸的剂量并同时给予对症支持治疗，直至骨髓象达完全缓解为止。联合组予ATRA 20 mg，3次/d口服联合亚砷酸10mg/d，溶解于500 ml 5%葡萄糖静滴，维持3～4 h，连用28 d，对症支持治疗同维甲酸组。完全缓解后均给予3～4疗程蒽环类药物联合标准剂量阿糖胞苷巩固治疗。同时在完全缓解后间断行鞘内注射（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松）6～8次预防中枢神经系统白血病。

　　1.3完全缓解标准 按张之南主编的血液病诊断及疗效标准评定[2]。 

　　1.4观察指标 达完全缓解时间及缓解率；PML/RARa转阴率及时间；分化综合征的发生率，复发情况及毒副作用。 

　　1.5统计学处理 SPSS19.0统计软件处理数据，计量资料组间比较采用秩和检验；组间样本率的比较采用四格表χ2检验。 

　　2结果 

　　2.1疗效 对比维甲酸组与联合组患者的完全缓解率及达完全缓解时间，维甲酸组总完全缓解率为90%，达中位缓解时间为29 d；联合组总完全缓解率为100%，达中位缓解时间为28 d，缓解率高于维甲酸组，差异无统计学意义（P>0.05），达完全缓解时间无明显差异；融合基因转阴率及转阴时间，维甲酸组与联合组3个周期巩固治疗后融合基因转阴率分别为68%和89%，1例目前处于巩固治疗第1周期，未到评估时间。髓内及髓外复发率，髓内复发率分别为18%、31%，髓外复发率分别为9%、10%，差异无统计学意义（P>0.05）。 

　　2.2不良反应 

　　2.2.1高白细胞综合征 维甲酸组治疗中共出现6例（22）的白细胞增多现象，而联合组共出现7例（19）的白细胞增高的现象，最高1例白细胞为113.95×1012/L，并出现头痛，憋气，呼吸困难等，增高的细胞大多数是异常的早幼粒、中幼粒细胞或成熟的粒细胞。经积极的降细胞及水化、碱化治疗后，临床症状得到改善，白细胞可降至正常。 

　　2.2.2分化综合征 维甲酸组9例，发生率为40%，发生于诱导缓解治疗第4～30 d，1例在诱导缓解期发生严重的分化综合征死亡，联合组8例，发生率为42%，发生于诱导缓解治疗第3～24 d，经积极的治疗，均得到有效控制。 

　　2.2.3其他不良反应 肝轻度损害；肾损害、心脏毒性：心前区不适，胸闷、心电图ST段改变；皮肤损害；胃肠道不良反应：恶性、呕吐、食欲减退，上腹部不适；两组患者在上述不良反应方面，差异无统计学意义（P>0.05），且在治疗过程中出现的各种不良反应均可耐受，经过积极的对症处理，上述症状可得到控制。 

　　3讨论 

　　APL患者中95%以上有t（15；17）染色体易位，形成PML-RARα基因，编码PML/RARα融合蛋白。Wang ZY等人的研究[3]表明，ATRA和ATO均可调节PML-RARa融合蛋白，ATRA作用于PML-RARa融合蛋白的RARa部分诱导白血病细胞的分化，而ATO则作用于PML-RARa融合蛋白的PML部分既可以诱导细胞凋亡也可以诱导细胞分化，以诱导细胞分化为主，高浓度As2O3（0.5～2umol/L）诱导APL细胞凋亡，低浓度As2O3（0.1～0.5umol/L）诱导APL细胞分化[4]。动物实验结果显示亚砷酸与维甲酸可以协同性的促进APL细胞分化，且无交叉耐药性的产生，联合应用亚砷酸与维甲酸治疗APL患者，虽不能提高CR率，但可以缩短达CR的时间，进而获得更低的微小残留病（minimal residual diseaseMRD）的水平，并降低远期复发率[5]。我们的研究表明维甲酸的CR为90%，联合组CR为100%，差异无统计学意义（P=0.49），与上述报道一致，而达完全缓解中位时间分别为29 d（P2528，P7535）、28 d（P2528，P7529），差异无统计学意义（P>0.05），与上述报道不符，考虑可能与我们我们检测缓解时间相关，我们通常是在诱导治疗结束（28 d）后复查骨髓象，若未缓解继续应用目前药物1 w后再次复查骨髓象。Shen ZX等[6]研究随机将初诊61例APL患者分为三组，分别给予ATRA，As2O3，ATRA+As2O3治疗，三组CR率都大于90%，获CR所时间与血小板恢复时间联合组最短，随访8～30个月，联合组20例无1例复发，单独用药组有7/37例复发，提示ATRA与As2O3有协同作用，显示良好的应用前景。我们应该加强随访，进一步观察联合组1年、2年、5年、10年复发情况。本实验显示ATRA和ATO联合用药治疗APL比单用ATRA组PML-RARa融合基因转阴率高，但差异无统计学意义（P>0.05），提示联合用药并不能提高PML-RARa融合基因转阴率，PML-RARa融合基因阴性或阳性表达对预后或复发具有很好的提示作用，监测此基因并依据结果调整治疗方案对预后有重要意义。本研究显示亚砷酸联合维甲酸治疗并不比单药增加毒副作用。且出现的不良反应大多是可以控制的。 

　　综上所述，联合组与维甲酸组治疗急性早幼粒细胞白血病患者疗效及毒副作用相比差异无统计学意义，至于联合用药能否提高APL患者CR率和融合基因转阴率、降低早期死亡率，以及维甲酸联合亚砷酸的长期疗效如何，仍需扩大样本量进一步研究。 

　　参考文献： 

　　[1]白萍萍，张茵，马保根，等.三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察[J].白血病·淋巴瘤，2011，20（5）：278-281. 

　　[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].2版.北京：科学出版社，1998：258-267. 

　　[3]Wang ZY，Chen Z.Acute promyelocytic leukemia：from highly fatal to highly curable[J].Blood，2008，111（5）：2505-2515. 

　　[4]吴东升三氧化二砷联合全反式维甲酸治疗初治急性早幼粒细胞白血病临床观察[J].中外医学研究2014，12（12）：30-31. 

　　[5]谢琴芬，金洁，黄健.急性早幼粒细胞白血病的发病机制及治疗进展[J].白血病·淋巴瘤，2009，18（10）：636-638. 

　　[6]Shen ZX，Shi ZZ，Fang J，et al.All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（15）：5328-5335.