重复经颅磁刺激治疗焦虑障碍的临床进展
2022-06-09
焦虑障碍是一组常见非精神病性精神障碍，包括广泛性焦虑障碍（GAD)、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫症(OCD)、惊恐障碍(D)及社交焦虑障碍在人群中患病率很高，其治疗方法也较多，近年来重复经颅磁刺（rTMS）作为一种非创伤性大脑刺激技术，应用于治疗焦虑障碍。
重复经颅磁刺激（TMS）是由Barke于1985年创立的一项神经电生理技术，该技术具有无创伤、操作简单、安全性好等特点，目前已广泛用于神经和精神领域研究和治疗。其原理是用脉冲磁场作用于脑组织，使皮质表层产生继发性电流，此电流可影响脑细胞的代谢和功能，通过高频刺激（>5Hz）可以异化局部神经元运动，提高大脑皮层的兴奋性及大脑局部血流（rCBF）的增加，低频刺激趋向于引起皮层抑制。通过神经内分泌引起皮层组织的生理变化，还可作用皮层下组织结构调节神经内分泌功能。TMS引起脑内神经递质的改变，可使触突前５－羟色胺受体敏感性下降，使之再摄取减少，从而增加触突后５－羟色胺的浓度，可引起海马多巴胺释放增多。长期rTMS刺激使脑内脑源性神经因子（BDNF）和胆嚢收缩素(CCKV)增加，发挥神经保护作用。
临床应用现状。
目前有关rTMS治疗焦虑障碍的临床研究较少，多集中于GAD、OCD、PD，患者其设计方案与刺激参数在各研究之间亦不完全一致，按焦虑障碍的类型分类分别总结如下：
1广泛性焦虑
临床上采用1HZ低频刺激右侧前额叶背外侧皮质，治疗抑郁症过程中，患者的焦虑伴随症状缓解也同时得到改善，由此推测TMS对焦虑症患者也会有效，并可能成为一种有效的治疗方法，Bystritskg等[1]对10例GAD患者使用FMRI确定前额叶功能最活跃部位，对该部位进行6个序列的rTMS刺激后，6例患者HAMA减分率大于50%，CGL达到进步或显著进步标准。
张校明等对34列广泛性焦虑重复经颅磁刺激合并药物治疗早期疗效研究，治疗组rTMS联合中的帕罗西汀+苯二氮卓类药物治疗，32例对照组单纯帕罗西汀+苯二氮卓类药物治疗，采用HAMA评价疗效，TESS评价安全性，治疗后2周，研究组HAMA均分患者低于对照组（P<0.05）,药物治疗剂量均显著小于对照组，（P<0.05），药物副反应发生率亦小于对照组。因此重复经颅磁刺激合并药物治疗对GAD早期阶段的治疗比单纯药物治疗起效快，疗效佳，可减少抗焦虑药物的用量，是一种治疗GAD的有效手段[2]。
2強迫症
迫症(OCD)以強迫思维、強迫行为和不同程度的焦虑、抑郁为特征。Greenberg等[3]对12例OCD随机交叉组研究，对12例強迫症患者右侧PFC,左侧PFC,枕中皮质单序列刺激后，发现经右侧PFC刺激后強迫冲动明显减少，ICI水平明显下降提示皮层兴奋性增高，并推测OCD病人的ICI下降是发病机理之一。Greenberg等的研究支持OCD与Tourett综合征在皮层基底节环路中有共同的功能障碍假说。Aionso等[4]在研究中使用1Hz110%的rTMS对18例OCD患者右侧前额叶的刺激可明显改善強迫检查患者的強迫行为，Mantovani等[5]应用1HzrTMS（100%MT，10个序列）刺激10例OCD病人大脑辅助运动区（SMA）结果显示OCD组患者的Yale-Brown強迫症状量表（Y-BOCS）评分随时间而显著下降。60%的患者临床症状改善维持至治疗后的3个月。另外右侧静息运动阈值（RMT）随症状的好转而增加，提示rTMS致右半球皮层兴奋性下降。
3惊恐障碍
惊恐障碍（PD）是急性焦虑发作，患者常伴有生理症状和濒死体验。有研究认为，患者惊恐发作的反应以杏仁核为核心的神经环路解释“内在的害怕反应”。具体是输入的感觉刺激经丘脑前部传至杏仁核外侧核，由杏仁核外侧核传至杏仁核中央核，中央核刺激下丘脑外侧部，激活交感神经系统；刺激室旁核，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴；刺激中脑导水管周围灰质，引起极冷感；刺激蓝斑，提高学习能力、血压和心率；刺激旁臂核，引起呼吸困难；刺激桥体尾部网状核，提高躯体反射。惊恐障碍病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起过度通气，过度通气引起低碳酸血症，低碳酸血症增加外周感觉和运动神经元的兴奋性，抑制中枢的γ-氨基丁酸神经元，引起皮质脱抑制，增加Na+通道的传导，增加皮质兴奋性。
研究显示抗抑郁药物可能通过降低PD患者海马和前额叶的葡萄糖代谢率而改善症状。间接提示TMS治疗PD患者的可能性。目前大多数研究以高频rTMS刺激左侧DLPFC区和低频rTMS刺激右侧DLPFC为主。Sakkas等[6]报道了一例55岁男性患者，心肌梗塞后抑郁共病惊恐障碍20年经20HzrTMS刺激右侧DLPFC区（110%MT每个序列）3周后该患者汉密顿抑郁量表(HAMD)的减分达到50%，以后每周2个序列的治疗维持6周以预防复发，停止治疗后症状持续了3个多月，此结果与rTMS刺激左侧DLPFC表现出的抗抑郁作用时序模式相一致，并提示强化rTMS治疗的可行性和安全性及后序维持治疗的必要性。
总之，rTMS通过不同频率刺激对大脑皮层产生兴奋或抑制作用，开辟了临床应用的新领域。rTMS治疗焦虑障碍的临床研究还需进一步探讨：1.疗程应足够，大多治疗焦虑障碍应10个序列，时间2周或以上。2.焦虑症状常伴发抑郁临床上很难观察到rTMS单独的抗焦虑疗效。3.rTMS作用于刺激部位皮层的深度约2cm左右，导致焦虑的神经回路并非只局限于大脑皮层。因此合并药物治疗焦虑障碍效果更好。4.rTMS治疗参数缺乏统一标准。5.需要大样本进行双盲对照研究。
参考文献
[1]BystritskyA,KaplanJT,FeusnerJD,etal.APreliminarystudyofFmri-GuididRtmsinthetreatmentofgeneralizedankietydisorder.JClinPsychiat,2008;69(7):1092-1098.
[2]张校明,韩鹏,成海良等,经颅磁刺刺激合并药物治疗广泛性焦虑症早期疗效的初步研究，神经疾病与精神卫生，2010;10(6)569-571.
[3]GreendergBD,GeorgeMS,MartinJD,etal.Effeetofprefrontalrepetitivetranscranni-almagneticstimulationinobsessive-compulivedisorder:apreliminarystudy.AmJPsy-chiat,1997,154(6):867-869.
[4]AlonsoP,Pujolj,CardonerN,etal.Rightpretfrontolrepetitivetranscranialmagneticstimuiationinobsessivecompulsivedisorder：adouble，placebocontrolledstudy.AmJPsychiaT,2001,158(7):1143-1145.
[5]MantovaniA,LisanbySH,PieracciniF,etal.RepetitivetranscranealmagneticStimulation(rTMS)intretreafmentofobsessive-compulsivedisorder(OCD)and.Tourettessyndrome(TS).LntJNeuropsycharmacol,2006,9(1)95-100.
[6]SakkasP,PsarrosC,PapsdimitriouGN,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulate-on(rTMS)inapatientsufferingfromcomorbiddepressionandpanicdisorderfollo-wingamyocardialinfarctionProg.NeuropsychopharmacolBiolPsychiat,2006,30(5)960-962
重复经颅磁刺激（TMS）是由Barke于1985年创立的一项神经电生理技术，该技术具有无创伤、操作简单、安全性好等特点，目前已广泛用于神经和精神领域研究和治疗。其原理是用脉冲磁场作用于脑组织，使皮质表层产生继发性电流，此电流可影响脑细胞的代谢和功能，通过高频刺激（>5Hz）可以异化局部神经元运动，提高大脑皮层的兴奋性及大脑局部血流（rCBF）的增加，低频刺激趋向于引起皮层抑制。通过神经内分泌引起皮层组织的生理变化，还可作用皮层下组织结构调节神经内分泌功能。TMS引起脑内神经递质的改变，可使触突前５－羟色胺受体敏感性下降，使之再摄取减少，从而增加触突后５－羟色胺的浓度，可引起海马多巴胺释放增多。长期rTMS刺激使脑内脑源性神经因子（BDNF）和胆嚢收缩素(CCKV)增加，发挥神经保护作用。
临床应用现状。
目前有关rTMS治疗焦虑障碍的临床研究较少，多集中于GAD、OCD、PD，患者其设计方案与刺激参数在各研究之间亦不完全一致，按焦虑障碍的类型分类分别总结如下：
1广泛性焦虑
临床上采用1HZ低频刺激右侧前额叶背外侧皮质，治疗抑郁症过程中，患者的焦虑伴随症状缓解也同时得到改善，由此推测TMS对焦虑症患者也会有效，并可能成为一种有效的治疗方法，Bystritskg等[1]对10例GAD患者使用FMRI确定前额叶功能最活跃部位，对该部位进行6个序列的rTMS刺激后，6例患者HAMA减分率大于50%，CGL达到进步或显著进步标准。
张校明等对34列广泛性焦虑重复经颅磁刺激合并药物治疗早期疗效研究，治疗组rTMS联合中的帕罗西汀+苯二氮卓类药物治疗，32例对照组单纯帕罗西汀+苯二氮卓类药物治疗，采用HAMA评价疗效，TESS评价安全性，治疗后2周，研究组HAMA均分患者低于对照组（P<0.05）,药物治疗剂量均显著小于对照组，（P<0.05），药物副反应发生率亦小于对照组。因此重复经颅磁刺激合并药物治疗对GAD早期阶段的治疗比单纯药物治疗起效快，疗效佳，可减少抗焦虑药物的用量，是一种治疗GAD的有效手段[2]。
2強迫症
迫症(OCD)以強迫思维、強迫行为和不同程度的焦虑、抑郁为特征。Greenberg等[3]对12例OCD随机交叉组研究，对12例強迫症患者右侧PFC,左侧PFC,枕中皮质单序列刺激后，发现经右侧PFC刺激后強迫冲动明显减少，ICI水平明显下降提示皮层兴奋性增高，并推测OCD病人的ICI下降是发病机理之一。Greenberg等的研究支持OCD与Tourett综合征在皮层基底节环路中有共同的功能障碍假说。Aionso等[4]在研究中使用1Hz110%的rTMS对18例OCD患者右侧前额叶的刺激可明显改善強迫检查患者的強迫行为，Mantovani等[5]应用1HzrTMS（100%MT，10个序列）刺激10例OCD病人大脑辅助运动区（SMA）结果显示OCD组患者的Yale-Brown強迫症状量表（Y-BOCS）评分随时间而显著下降。60%的患者临床症状改善维持至治疗后的3个月。另外右侧静息运动阈值（RMT）随症状的好转而增加，提示rTMS致右半球皮层兴奋性下降。
3惊恐障碍
惊恐障碍（PD）是急性焦虑发作，患者常伴有生理症状和濒死体验。有研究认为，患者惊恐发作的反应以杏仁核为核心的神经环路解释“内在的害怕反应”。具体是输入的感觉刺激经丘脑前部传至杏仁核外侧核，由杏仁核外侧核传至杏仁核中央核，中央核刺激下丘脑外侧部，激活交感神经系统；刺激室旁核，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴；刺激中脑导水管周围灰质，引起极冷感；刺激蓝斑，提高学习能力、血压和心率；刺激旁臂核，引起呼吸困难；刺激桥体尾部网状核，提高躯体反射。惊恐障碍病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起过度通气，过度通气引起低碳酸血症，低碳酸血症增加外周感觉和运动神经元的兴奋性，抑制中枢的γ-氨基丁酸神经元，引起皮质脱抑制，增加Na+通道的传导，增加皮质兴奋性。
研究显示抗抑郁药物可能通过降低PD患者海马和前额叶的葡萄糖代谢率而改善症状。间接提示TMS治疗PD患者的可能性。目前大多数研究以高频rTMS刺激左侧DLPFC区和低频rTMS刺激右侧DLPFC为主。Sakkas等[6]报道了一例55岁男性患者，心肌梗塞后抑郁共病惊恐障碍20年经20HzrTMS刺激右侧DLPFC区（110%MT每个序列）3周后该患者汉密顿抑郁量表(HAMD)的减分达到50%，以后每周2个序列的治疗维持6周以预防复发，停止治疗后症状持续了3个多月，此结果与rTMS刺激左侧DLPFC表现出的抗抑郁作用时序模式相一致，并提示强化rTMS治疗的可行性和安全性及后序维持治疗的必要性。
总之，rTMS通过不同频率刺激对大脑皮层产生兴奋或抑制作用，开辟了临床应用的新领域。rTMS治疗焦虑障碍的临床研究还需进一步探讨：1.疗程应足够，大多治疗焦虑障碍应10个序列，时间2周或以上。2.焦虑症状常伴发抑郁临床上很难观察到rTMS单独的抗焦虑疗效。3.rTMS作用于刺激部位皮层的深度约2cm左右，导致焦虑的神经回路并非只局限于大脑皮层。因此合并药物治疗焦虑障碍效果更好。4.rTMS治疗参数缺乏统一标准。5.需要大样本进行双盲对照研究。
参考文献
[1]BystritskyA,KaplanJT,FeusnerJD,etal.APreliminarystudyofFmri-GuididRtmsinthetreatmentofgeneralizedankietydisorder.JClinPsychiat,2008;69(7):1092-1098.
[2]张校明,韩鹏,成海良等,经颅磁刺刺激合并药物治疗广泛性焦虑症早期疗效的初步研究，神经疾病与精神卫生，2010;10(6)569-571.
[3]GreendergBD,GeorgeMS,MartinJD,etal.Effeetofprefrontalrepetitivetranscranni-almagneticstimulationinobsessive-compulivedisorder:apreliminarystudy.AmJPsy-chiat,1997,154(6):867-869.
[4]AlonsoP,Pujolj,CardonerN,etal.Rightpretfrontolrepetitivetranscranialmagneticstimuiationinobsessivecompulsivedisorder：adouble，placebocontrolledstudy.AmJPsychiaT,2001,158(7):1143-1145.
[5]MantovaniA,LisanbySH,PieracciniF,etal.RepetitivetranscranealmagneticStimulation(rTMS)intretreafmentofobsessive-compulsivedisorder(OCD)and.Tourettessyndrome(TS).LntJNeuropsycharmacol,2006,9(1)95-100.
[6]SakkasP,PsarrosC,PapsdimitriouGN,etal.Repetitivetranscranialmagneticstimulate-on(rTMS)inapatientsufferingfromcomorbiddepressionandpanicdisorderfollo-wingamyocardialinfarctionProg.NeuropsychopharmacolBiolPsychiat,2006,30(5)960-962