白介素—6在多发性骨髓瘤中的作用及靶向治疗研究进展
2022-06-09
摘要：多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞克隆性增殖和异常积聚的一种恶性疾病。白介素-6（IL-6）是MM最关键的生长因子，能参与细胞内信号转导，促进细胞生长增殖，其基因异常表达或分泌往往引起MM的发生。IL-6在MM中的作用居多，如参与信号转导、免疫反应以及增殖、生存、耐药性等。目前依据IL-6在MM发生发展中的作用，针对IL-6在MM的靶向治疗已成为MM治疗的趋势。靶向治疗主要在信号通路、骨髓微环境、免疫反应以及遗传表观学等方面展开研究，并在临床应用上发挥关键性作用。
关键词：多发性骨髓瘤；白介素-6；靶向治疗
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞克隆恶性增生性疾病，其特征是浆细胞在骨髓内恶性增殖，临床表现为骨髓瘤细胞增生、浸润和破坏骨组织及髓外其他组织，导致骨痛、病理性骨折、贫血、出血、高血钙症、肾功能不全及免疫功能异常等。
白介素-6 （IL-6）是维持MM细胞生长和促进其增殖最为关键的一种细胞因子。IL-6基因定位在7号染色体，其长度约为5.0 kb，有5个外显子和4个内含子。人IL-6含有184个氨基酸残基、相对分子质量为26kD的糖蛋白。IL-6与IL-6R结合形成IL-6/IL-6R独特结构的复合物，诱导2分子gp130形成同型二聚体，从而引起细胞间的信号传递，调控细胞合成mRNA并最终发挥其生物学作用。MM患者体内IL-6有两个来源：1）肿瘤细胞的自身分泌；2）骨髓中肿瘤细胞微环境中的旁分泌。IL-6是由Th2细胞分泌的B细胞刺激因子，可以促进B细胞分化为IgG分泌细胞并产生多克隆IgG，促进T细胞的增殖和分化。MM细胞通过MM骨髓基质细胞的黏附分子、细胞因子以及受体得以存活和增殖。DNA甲基化和染色质构象变化等非基因序列改变所致基因表达水平变化，影响MM的生成。本文主要从IL-6相关的信号通路、骨髓微环境、免疫缺陷以及表观遗传学4个方面来阐述其对MM的靶向治疗。
1IL-6与MM发生发展的关系
IL-6与MM的发生发展有着千丝万缕的联系.常与MM的骨髓微环境、免疫缺陷、信号转导等密不可分。
1.1IL-6与MM的信号通路
IL-6涉及参与MM多条信号通路，其中最为主要的IL-6介导两条信号通路JAK/STAT途径、Ras/MAPK途径的级联活化反应。1L-6通过调节Bcl-2表达实现其对骨髓瘤细胞凋亡的抑制作用，即通过激活IL-6受体链gp130信号和STAT信号转导链介导，与p53共同通过对p21蛋白、Bcl-2基因家族以及某些原癌基因的调节参与细胞凋亡的调控，抑制p53介导的凋亡，从而促进Bcl-2家族成员Bcl-xL以及Mcl-1等基因的表达，最终IL-6通过这些抗凋亡蛋白的表达介导MM细胞的存活与抗凋亡作用。IL-6还激活PI3K/Akt/NF-KB途径.通过Caspase3的上游基因，共同发挥抗凋亡作用。
1.2IL-6与MM的骨髓微环境
骨髓瘤的生长发育受细胞因子网络的调节，细胞因子调控紊乱对MM的发生发展具有重要作用。IL-6通过骨髓基质细胞旁分泌和瘤细胞自分泌到骨髓微环境来刺激MM细胞生长和增殖。在骨髓微环境中，除了IL-6，还有DKK1、TNF-α等重要的细胞因子，它们之间相互联系、相互制约形成一个错综复杂的网络结构。MM细胞激活破骨细胞活性，分泌DKK1，抑制骨髓基质细胞向成骨细胞分化，未分化的骨髓基质干细胞能够产生IL-6，刺激分泌DKKI的MM细胞增殖。TNF-α通过IL-6刺激骨髓瘤细胞的生长繁殖，促进破骨细胞的增生，抑制骨骼胶原基质合成，具有破骨激活因子样作用。
1.3IL-6与MM的免疫缺陷
MM的免疫缺陷与消极性生存有关，许多免疫活性化合物包含IL-6，细胞免疫系统复合物与疾病控制有一个潜在的积极关系。Braga等研究发现，在Tregs细胞中，IL-6控制了Foxp3/RORyt平衡。在MM中，Foxp3过表达暗示在肿瘤环境中Tregs的一个免疫抑制积累。Tregs被认为是功能缺失和淋巴细胞的复制的抑制丧失，其数目在MM病人明显减少。这也就说明MM细胞中存在免疫缺陷。
1.4其他
IL-6可通过上调锰超氧化物歧化酶抵抗药物如地塞米松（dexamethasone，DEX）等诱导引起的氧化应激反应。在MM中，IL-6增加NF-kB的激活、MnSOD的活性和mRNA的表达，具有抗辐射作用；逆向改变由地塞米松诱导的IL-6抗体和AG490增强的生长抑制和凋亡，使细胞具有耐药性。
2MM的靶向治疗
MM的治疗在当前临床上仍然十分困难，学者们通过不同发病机制采取靶向治疗，对MM病人的生存都取得了一定的成就。同时，新的药物筛选和设计也将为MM的治疗开辟了新的治疗途径。
2.1IL-6信号通路的靶向治疗
MM中的IL-6通过识别靶细胞表面的低亲和力受体IL-6R，进而与其高亲和力受体gp130相结合形成三聚体复合物，经胞内信号途径而发挥多种生物学效应。
IL-6信号转导的靶向治疗策略基本上分为两个方面，一是阻断或干扰胞外异六聚体的形成和相互作用；二是阻断胞内的信号转导路径。靶向胞外IL-6和受体复合物的研究，主要是干扰或阻遏胞外异六聚体复合物的形成。而拮抗剂则包括3种，其一是能同IL-6竞争结合IL-6R，但不能激活gp130的IL-6的突变体分子；其二是能同IL-6R竞争结合IL-6，但不能同gp130相互作用sIL-6R的突变体分子；再者是可溶gp130分子。
而对胞内信号转导途径的治疗研究，主要是靶向JAK/STAT和靶向MAPK的药物开发以及抗RAS疗法等方面。而靶向信号转导下游的因子则可以阻遏多种因素引发的信号转导，如CYT387使骨髓瘤IL-6信号转导途径的JAK/STAT途径受抑，从而诱导MM细胞的凋亡；Isoliquirtigenin（ISL）阻断IL-6信号抑制MM的生长，塔西单抗（toci-lizumab）阻碍IL-6信号通路亦可作为有效治疗MM的选择。抗IL-6 mAb1339抑制STAT3磷酸化及细胞外信号转导激酶1/2和AKT，从而显著抑制MM的生长。许多IL-6 McAbs和IL-6下游蛋白小分子抑制剂正进行第I和Ⅱ阶段临床试验，这将在MM抗IL-6治疗中继续产生治疗效果。Siltuximab单克隆抗体能阻断MM的IL-6信号通路，对MM的治疗研究提供了新的思路。
2.2MM的微环境的药物靶向治疗
Wu等发现，MM微环境的药物靶向治疗有许多类型，具体可分为：1）干扰骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用的药物，如沙利度胺及其类似物、三氧化二砷、核因子（NF-KB）蛋白酶体抑制剂，典型代表是硼替佐米；2）针对骨髓微环境，如有丝分裂原活化蛋白p38 （p38 Mitogen activatedprotein，p38MAP）激酶抑制剂、转化生长因子β（Transforming growth factor，TGFp）受体抑制剂、热休克蛋白90抑制剂等；3）抑制MM细胞增殖和存活的新药，法尼基转移酶抑制剂（FTI3）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体抑制剂、组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂ITF2357等。MM靶向治疗阻断这些细胞因子级联信号转导为治疗MM提供了新的手段。
2.3免疫靶向治疗
许多肿瘤细胞如MM异常地高表达IL-6R的α亚基。IL-6受体α亚基的这种分布的特异性已经成为目前肿瘤免疫靶向治疗研究的一个热点。
利用细胞因子与其受体的特异性结合来导向传递重组细胞因子一外毒素融合蛋白，以达到导向杀伤高表达有关细胞因子受体的肿瘤细胞。新一代靶向杀伤策略是继抗原一抗体后的导向杀伤，如IL-I/IL-IR、IL-2/IL-2R、IL-6/IL-6R等系统介导的靶向杀伤效应，该导向杀伤策略具有特异性强、杀伤力高、稳定性好、作用时间长和毒副作用小的特点。新的免疫调节药物的不断研发并进入临床应用大大提高了MM的生存期，这两类靶向治疗对MM的治疗都有着不可估量的作用。
2.4遗传表观学上的靶向治疗
表观遗传过程，特别是DNA的甲基化，可能在与其他细胞内和环境因素的协同调控下促发了体细胞向癌症祖细胞的转变。DNA甲基化是改变DNA并导致基因沉默的一个过程。Stefan研究发现，细胞因子信号蛋白3 （suppressor of cytokinesignaling 3，SOCS3）的甲基化有利于MM恶性表型的形成。MM的IL-6信号通路靶向治疗，往往与肿瘤相关的基因甲基化有关。
利用RNA干扰技术沉默一些关键基因，抑制与MM相关基因的表达。MM难治部分因素可能与骨髓微环境基质细胞（the bone marrow mi-croenvlronment stromal cells，BMSC）分泌的细胞因子和生长因子有关，用小干扰RNA （small inter-fering RNA，siRNA）干扰MM中BMSC中IL-6等细胞因子的分泌，或沉默关键酶，能阻止MM的促增殖作用。IL-6依赖MAP激酶Erkl/2诱导microRNA 24-3p （m1R-24-3p）的表达，而其表达介导MM浆细胞生存。对MM而言，靶向miR-24-3p将是一种新的治疗策略。
3结语
靶向治疗为MM治疗、预后带来新的曙光，但MM发病机制复杂，骨髓微环境中无论是自分泌机制还是旁分泌机制造成的IL-6异常升高、瘤细胞表面某些重要的膜受体变异、瘤细胞前身细胞中某些癌基因的突变、信号通路异常引起的致病，以及多种致病因素的相互作用，在MM的发病中都不容忽视。