丹参酮保护心血管疾病的作用机制进展

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　　[摘要] 丹参酮是丹参根中的一种脂溶性化合物，它作为中药中活血化瘀的代表药物，目前已在临床中有广泛的应用 。随着心脑血管疾病发生率的不断增多，近年来关于丹参酮在心血管保护中的作用也逐渐被人们所认知。研究发现丹参酮在扩张血管，保护血管内皮细胞，抗氧化，抗纤维化及抗心律失常等方面均发挥着极其重要的作用。为了进一步提高对丹参酮的认识，本研究主要综述了丹参酮在心血管保护作用方面的机制进展，为心血管疾病的治疗提供新的中药治疗理论。 

　　[关键词]丹参酮；心血管；机制进展 

　　丹参是唇型科植物丹参（Salvia miltiorrhiza Bge）的干燥根和根茎， 味苦，性微寒。归心、肝经。有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。用于月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛[1-3]。丹参酮亦称总丹参酮。是从中药丹参（唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge根）中提取的具有抑菌作用的脂溶性菲醌化合物，从中分得丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、异隐丹参酮等10余个丹参酮单体，经临床试用证明其治疗心绞痛效果显著，副作用小，为一治疗冠心病的新药。现将丹参酮心血管药理作用进行综述，为进一步治疗心血管疾病及丹参药材的开发提供参考。 

　　1 抗动脉粥样硬化的作用 

　　有学者通过原位杂交技术对丹参酮在血管平滑肌细胞相关的增殖基因c-myc表达中的作用进行了探讨，由于巨噬细胞源性生长因子在平滑肌细胞c-myc中出现明显的高表达，且伴有平滑肌细胞的明显增殖 ，而丹参酮恰恰可以抑制这种高表达现象，使c-myc表达呈现低水平状态，平滑肌细胞增殖也受到不同程度的抑制作用[4]。从此研究中可以推断，丹参酮对于动脉粥样硬化患者的作用可能是通过阻止血管平滑肌细胞的增殖而发挥出来的。另有报道指出，脂质代谢的异常变化也是动脉粥样硬化发生的一个重要原因，当血浆中TC、TG、LDL-C升高，HDL-C降低时，血管内皮细胞受到损害，可导致动脉粥样硬化的发生，其中LDL-C的升高可以损伤血管内膜，促进血小板聚集，HDL-C的降低能够促进胆固醇逆转运，降低胆固醇在外周组织的沉积[5-7]。丹参脂溶性成分中活性较强的丹参酮ⅡA具有较强的抗动脉粥样硬化活性，通过抗氧化、抗炎、降低平滑肌细胞的迁移水平、保护内皮细胞、舒张血管等来抑制动脉粥样硬化的形成，同时降低TG水平，上调Bcl蛋白的表达，下调MCP的表达[8-10]。其中的抗氧化可能是利用载脂蛋白E（apoE）（ - / - ）来实现的，可达到抑制动脉粥样硬化病变发展的目的。由于心肌梗死、心绞痛、LVH、血管成形术后再狭窄PCI等多种疾病的病理过程中均伴有氧化反应，通过诱导谷胱甘肽过氧化酶（GPx）基因的表达，并促进GPx及其相关抗氧化酶活性的上升等均可参与到抗氧化的过程中来发挥心脏血管的保护效应[11-12]。目前为止，其抗氧化机制尚无统一的定论。 

　　另外，抗血小板凝集也是抗动脉粥样硬化、降低血栓事件的一个重要过程。有学者在仔猪上进行体内试验，结果显示，丹参酮ⅡA通过参与刺激血管内皮微粒的生产和花生酸的代谢来发挥激活血小板，降低血小板凝集的功能[13]。另有研究显示，丹参酮ⅡA可能减少IL-1β、TNF-α细胞因子分泌的水平及血小板数目避免或保护血清白蛋白血管炎患者关于血管炎症中的免疫损伤或体质下降，恢复患者机体功能[14]。还有文献报道，丹参酮ⅡA磺酸钠能够抑制内皮血管细胞及血小板INF-α诱导的淋巴细胞胞间黏附分子-1 的表达来发挥抗凝功用[15]。可见，丹参酮对动脉粥样硬化的干预是综合多因素而产生的。 

　　2 缩小心肌梗死面积的作用 

　　Tan等[16]学者指出，利用心肌梗死的犬动物模型，给予结扎冠状动脉前降支的模型动物丹参酮，一定时期后其心肌梗死的面积及范围缩小明显，疗效较为明显。 另有文献报道，给予犬心肌缺血再灌注（结扎冠状动脉左前降支）模型动物一定量的丹参酮后，该组动物再灌注心肌血流量得到明显的改善，再灌注心肌血流量增加明显，尤其是缺血周围区部分，推测丹参酮能够缩小缺血心肌区的面积及程度[17-19]。推测此可能与丹参酮能增加冠脉流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血有关，同时丹参酮还可以增强心肌耐缺氧能力，改善心肌 缺氧所致的代谢异常，血小板聚集状态得到改善，血栓的形成收到抑制 。 

　　3 降低心肌耗氧量 

　　有学者对动物进行试验，研究显示， 给予生理盐水的冠状动脉阻断的犬的左室舒张压增大，给予丹参酮Ⅱ的冠状动脉阻断的犬的左室舒张压降低明显[20]。近年来研究认为， 左心室肥厚（LVH）是一个多因素的病理过程。有报道指出， 丹参酮Ⅱ A能够利用抑制血管紧张素Ⅱ型受体（AT1R） mRNA 表达和转化生长因子β 1（TGF β）/Smads的信号通路来降低或改善因高血压引起的心肌肥厚状态[21-25]。有学者在当前的研究中指出，丹参酮ⅡA 可能通过上调Smad7水平的表达，参与 TGF-β1诱导的磷酸化的过程，抑制Smad3并部分阻断TGF-β1-Smads信号转导的通路进而抑制或减缓心肌纤维化的发生及发展过程[26]。还有研究推测，丹参酮ⅡA可通过抑制心脏局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而达到降低心肌成纤维细胞的增殖过程及减少胶原的合成量 [27-30]。可见丹参酮Ⅱ对于左心室壁张力有一定的降低作用，可能的机制或过程是通过减少心肌耗氧量来实现的，由此可推测，将其用于缺血性冠心病的治疗中可改善患者心肌状况，效果显著。 

　　4 血管内皮细胞保护作用 

　　较多的文献指出，内皮血管细胞的衰老可影响动脉粥样硬化的过程，两者关系较为密切。由于血管内皮细胞位于血管壁内侧壁，其间的生理屏障阻碍可使胆固醇、脂质以及巨噬细胞聚集于动脉内膜，进而发展为粥样斑块[31-33]。同时， 血管内皮细胞可以合成和释放众多活性物质。在细胞的衰老过程中，上述细胞活性物质也随着细胞的衰老而发生一定的改变，引发内皮功能的障碍，最终形成动脉粥样硬化。有学者给予猪主动脉内皮细胞丹参酮，一段时期后发现，丹参酮ⅡA可抑制或阻断AngⅡ对内皮细胞分泌eNOS及NO表达的负性作用，并部分降低AngⅡ诱导的内皮细胞Ca2+的浓度，进而推测丹参酮ⅡA能够保护血管内皮细胞[34-35]。

　　随着医学科技的进步及人们对疾病认识的提升，心血管疾病的病死率正不断地呈现出下降的趋势，但由于患病率的不断增大，心血管疾病仍是最常见的死亡原因。作为补充和替代治疗的中药，在治疗心血管疾病中也发挥着至关重要的作用，可明显改善血液的循环功能。作为其中代表的丹参酮已成为近些年来的代表。丹参酮的多种药理作用，包括抗动脉粥样硬化作用、缩小心肌梗死面积、降低心肌耗氧量、血管内皮细胞保护作用等均提示丹参酮可作为效果较好的心脏保护成分，然而丹参酮的心血管保护作用机制在许多方面尚不完全清楚，后期的研究需要大量的临床试验来验证。 

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