在儿科中超范围用药问题的思考与分析
2022-06-09
儿科超范围用药问题发生的原因
超说明书用药的合法性争议已久，我国尚无针对超说明书用药做出的相关规定，只能参照有关法规，包括《药品管理法》、《处方管理办法》、《医疗事故处理条例》等法律法规。2010年3月广东省药学会印发了文件《药品未注册用法专家共识》，文件中显示药品未注册用法的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与说明书不同的用法。《专家共识》同时指出，在临床实践中，药品未注册用法应具备多个条件，其中包括：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品，用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究；有合理的医学实践证据，比如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等[1]。
但儿童药品的品种、剂型缺乏，部分药品生产企业药品说明书欠规范，并且药品说明书具有滞后性，造成儿科患者超说明书用药现象普遍。由于儿童特殊的生理结构，以及社会对儿童的关爱，造成儿童极少参加到药物临床试验中，造成大多数药物临床试验中缺乏有关儿童有效性和安全性数据。
制药企业研发儿童专用药物剂型、规格成本高，利润小，风险较大，因此制药企业研发儿童专用药积极性较小，使儿童药物研发处于困难阶段。
药品说明书往往滞后于科学知识和文献，很多具有循证医学证据对患者治疗有利并且已经在临床应用的用法未及时加入药品说明书。另外制药企业不愿为上市后药品更改说明书，因所耗时间、资金与办理新药相同。
对制药企业而言，超说明书用药也是制药企业扩大销售的一种手段：⑴改变药物给药途径：①儿科临床中注射剂改为雾化吸入：在急性支气管炎患儿治疗过程中，注射用阿奇霉素改为雾化吸入，有效率87.48%。临床症状消失和不良反应方面均优于静滴[2]。氨溴索注射液雾化治疗肺炎患儿，有效率96.55%，且无明显不良反应[3]。利巴韦林注射液雾化治疗疱疹性咽峡炎，作用更迅速，且能够避免因静脉注射所致的白细胞低、贫血等不良反应。②儿科临床中口服制剂改为外用制剂应用：2%氟氟康唑氯化钠注射液涂布鹅口疮患儿口腔患处，2次/日，能明显缩短治疗时间，提高疗效。制霉菌素片涂口腔治疗小儿鹅口疮等。⑵儿科超禁忌用药：环丙沙星注射液属第三代喹诺酮类抗菌药物，不宜用于<18岁的小儿及青少年。盛利治疗小儿急性细菌性痢疾患儿总有效率90.6%[4]，且随访1～4年未见明显不良反应。谢晓平等研究表明[5]，尚无确切证据显示在常规剂量下应用环丙沙星对小儿骨关节的生长发育造成影响。对儿童患者当其他治疗方法无效时，在掌握适当剂量和疗程时可谨慎应用环丙沙星。⑶儿科临床中扩大适应证用药：①碳酸氢钠注射液在临床上用于治疗胃酸过多、代谢性酸中毒等，在儿科也用于预防和治疗鹅口疮。②三联活菌片、枯草杆菌肠溶片用于肠道菌群失调，在儿科也用于治疗新生儿黄疸。③山莨胆碱在感染性休克早期应用，能提高患儿血压和氧输送水平，防止患儿血管弥漫性凝血和血栓形成。④西咪替丁在治疗小儿过敏性紫癜方面亦有显著疗效。⑷超适应人群：①麻杏甘石合剂，其说明书无儿童用药项，临床上用于小儿急性支气管炎治疗。②蒲地蓝消炎口服液没有对儿童用法用量进行标示，却用于小儿上呼吸道感染治疗。在儿科临床应用中因不了解这些中成药的主要有效成分，就按照成人用量来估算儿童剂量，严重影响儿童用药的安全性。
讨论
在儿科患者中超范围用药的风险：①患儿方面的风险：尽管有试验证实某些超范围用药在临床上是有效的，但多数缺乏循证医学证据，没有大量的、科学的临床研究数据支持，不受法律保护，一旦用药过程出现严重药品不良反应，会给患儿带来意想不到的痛苦。②医疗机构和医务人员的执业风险：儿科超范围用药现象存在一定的合理性和必要性，良好的医疗行为规范是降低医疗风险的有力保障。医务人员应在充分了解药品的药理作用及可能发生的不良反应的前提下，权衡利弊，谨慎超范围用药。
安全、合理超范围用药：国内对超范围用药没有相关规定，不利于规范管理，应建立一套严格而有效的机制来规范超范围说明书用药行为，降低医疗风险。明确用药目的，完善医疗文书的记录，及时告知，把任何医疗决定都建立在患者知情同意的基础上。
作为药师，需要不断提高自身的专业技能，熟悉目前已有超说明书用药在临床上的应用，不断提高判断超说明书用药的科学性、合理性的能力，避免不必要的医疗纠纷。
我国儿童合理用药问题突出，与儿童用药需求巨大形成鲜明对比的是我国儿童专用药的奇缺，各级医疗机构应规范超范围用药教育，制定本医疗机构评价超范围用药的政策和操作规程，确保儿科患者临床用药安全。
在临床工作中，医务人员应用良好的医疗行为规范来降低超范围用药的医疗风险，对于超范围用药需要明确用药目的，具有充分的科学依据和临床相关文献报道。对确需超范围用药的患者及监护人告知相关治疗步骤，预后情况及可能发生的不良反应，签署知情同意书后使用。
国家医疗行政主管部门应该统一认识，儿科超范围用药客观存在而且具有合理性。应积极促进临床研究，鼓励制药企业完善说明书信息。完善药品说明书更新的监管机制，尽快出台超说明书用药管理规范，指导各级医疗机构制定超说明书用药管理制度。
超说明书用药源于人类的认知规律，严格禁止，阻碍了医学发展规律，使一些患者不能得到及时有利的治疗；放任超范围用药，也可能会增加医疗纠纷发生。国家医疗行政监管部门制定相关法规政策，对超说明书用药进行合理引导，同时，医师、药师及相关部门通力合作，充分了解超说明书用药的复杂性，确保其公正合理，才能促进医疗事业的发展。
参考文献
1关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知.今日药学，2010，20（4）：1-3.
2夏政权.阿奇霉素不同给药方式治疗小儿急性支气管炎的效果对比[J].中国当代医学，2011，18（29）：66-67.
3罗欢.盐酸氨溴索雾化吸入治疗小儿肺炎58例临床疗效观察[J].儿科药学杂志，2011，17（3）：29-31.
4盛利.环丙沙星治疗小儿急性细菌性痢疾疗效观察[J].安徽医学，2007，28（3）：229-230.
5谢晓平，朱渝，万超敏.环丙沙星对小儿骨关节不良影响的评价[J].中国循证医学杂志，2006，（8）：605-607.
超说明书用药的合法性争议已久，我国尚无针对超说明书用药做出的相关规定，只能参照有关法规，包括《药品管理法》、《处方管理办法》、《医疗事故处理条例》等法律法规。2010年3月广东省药学会印发了文件《药品未注册用法专家共识》，文件中显示药品未注册用法的具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与说明书不同的用法。《专家共识》同时指出，在临床实践中，药品未注册用法应具备多个条件，其中包括：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品，用药目的必须仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究；有合理的医学实践证据，比如充分的文献报道、循证医学研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应证的研究结果等[1]。
但儿童药品的品种、剂型缺乏，部分药品生产企业药品说明书欠规范，并且药品说明书具有滞后性，造成儿科患者超说明书用药现象普遍。由于儿童特殊的生理结构，以及社会对儿童的关爱，造成儿童极少参加到药物临床试验中，造成大多数药物临床试验中缺乏有关儿童有效性和安全性数据。
制药企业研发儿童专用药物剂型、规格成本高，利润小，风险较大，因此制药企业研发儿童专用药积极性较小，使儿童药物研发处于困难阶段。
药品说明书往往滞后于科学知识和文献，很多具有循证医学证据对患者治疗有利并且已经在临床应用的用法未及时加入药品说明书。另外制药企业不愿为上市后药品更改说明书，因所耗时间、资金与办理新药相同。
对制药企业而言，超说明书用药也是制药企业扩大销售的一种手段：⑴改变药物给药途径：①儿科临床中注射剂改为雾化吸入：在急性支气管炎患儿治疗过程中，注射用阿奇霉素改为雾化吸入，有效率87.48%。临床症状消失和不良反应方面均优于静滴[2]。氨溴索注射液雾化治疗肺炎患儿，有效率96.55%，且无明显不良反应[3]。利巴韦林注射液雾化治疗疱疹性咽峡炎，作用更迅速，且能够避免因静脉注射所致的白细胞低、贫血等不良反应。②儿科临床中口服制剂改为外用制剂应用：2%氟氟康唑氯化钠注射液涂布鹅口疮患儿口腔患处，2次/日，能明显缩短治疗时间，提高疗效。制霉菌素片涂口腔治疗小儿鹅口疮等。⑵儿科超禁忌用药：环丙沙星注射液属第三代喹诺酮类抗菌药物，不宜用于<18岁的小儿及青少年。盛利治疗小儿急性细菌性痢疾患儿总有效率90.6%[4]，且随访1～4年未见明显不良反应。谢晓平等研究表明[5]，尚无确切证据显示在常规剂量下应用环丙沙星对小儿骨关节的生长发育造成影响。对儿童患者当其他治疗方法无效时，在掌握适当剂量和疗程时可谨慎应用环丙沙星。⑶儿科临床中扩大适应证用药：①碳酸氢钠注射液在临床上用于治疗胃酸过多、代谢性酸中毒等，在儿科也用于预防和治疗鹅口疮。②三联活菌片、枯草杆菌肠溶片用于肠道菌群失调，在儿科也用于治疗新生儿黄疸。③山莨胆碱在感染性休克早期应用，能提高患儿血压和氧输送水平，防止患儿血管弥漫性凝血和血栓形成。④西咪替丁在治疗小儿过敏性紫癜方面亦有显著疗效。⑷超适应人群：①麻杏甘石合剂，其说明书无儿童用药项，临床上用于小儿急性支气管炎治疗。②蒲地蓝消炎口服液没有对儿童用法用量进行标示，却用于小儿上呼吸道感染治疗。在儿科临床应用中因不了解这些中成药的主要有效成分，就按照成人用量来估算儿童剂量，严重影响儿童用药的安全性。
讨论
在儿科患者中超范围用药的风险：①患儿方面的风险：尽管有试验证实某些超范围用药在临床上是有效的，但多数缺乏循证医学证据，没有大量的、科学的临床研究数据支持，不受法律保护，一旦用药过程出现严重药品不良反应，会给患儿带来意想不到的痛苦。②医疗机构和医务人员的执业风险：儿科超范围用药现象存在一定的合理性和必要性，良好的医疗行为规范是降低医疗风险的有力保障。医务人员应在充分了解药品的药理作用及可能发生的不良反应的前提下，权衡利弊，谨慎超范围用药。
安全、合理超范围用药：国内对超范围用药没有相关规定，不利于规范管理，应建立一套严格而有效的机制来规范超范围说明书用药行为，降低医疗风险。明确用药目的，完善医疗文书的记录，及时告知，把任何医疗决定都建立在患者知情同意的基础上。
作为药师，需要不断提高自身的专业技能，熟悉目前已有超说明书用药在临床上的应用，不断提高判断超说明书用药的科学性、合理性的能力，避免不必要的医疗纠纷。
我国儿童合理用药问题突出，与儿童用药需求巨大形成鲜明对比的是我国儿童专用药的奇缺，各级医疗机构应规范超范围用药教育，制定本医疗机构评价超范围用药的政策和操作规程，确保儿科患者临床用药安全。
在临床工作中，医务人员应用良好的医疗行为规范来降低超范围用药的医疗风险，对于超范围用药需要明确用药目的，具有充分的科学依据和临床相关文献报道。对确需超范围用药的患者及监护人告知相关治疗步骤，预后情况及可能发生的不良反应，签署知情同意书后使用。
国家医疗行政主管部门应该统一认识，儿科超范围用药客观存在而且具有合理性。应积极促进临床研究，鼓励制药企业完善说明书信息。完善药品说明书更新的监管机制，尽快出台超说明书用药管理规范，指导各级医疗机构制定超说明书用药管理制度。
超说明书用药源于人类的认知规律，严格禁止，阻碍了医学发展规律，使一些患者不能得到及时有利的治疗；放任超范围用药，也可能会增加医疗纠纷发生。国家医疗行政监管部门制定相关法规政策，对超说明书用药进行合理引导，同时，医师、药师及相关部门通力合作，充分了解超说明书用药的复杂性，确保其公正合理，才能促进医疗事业的发展。
参考文献
1关于印发《药品未注册用法专家共识》的通知.今日药学，2010，20（4）：1-3.
2夏政权.阿奇霉素不同给药方式治疗小儿急性支气管炎的效果对比[J].中国当代医学，2011，18（29）：66-67.
3罗欢.盐酸氨溴索雾化吸入治疗小儿肺炎58例临床疗效观察[J].儿科药学杂志，2011，17（3）：29-31.
4盛利.环丙沙星治疗小儿急性细菌性痢疾疗效观察[J].安徽医学，2007，28（3）：229-230.
5谢晓平，朱渝，万超敏.环丙沙星对小儿骨关节不良影响的评价[J].中国循证医学杂志，2006，（8）：605-607.