丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者的治疗效果及对D-二聚体、纤维蛋白原水平的影响

    摘要：目的：探讨丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中(AIS)患者的治疗效果及对D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)水平的影响。方法：2017年1月-2019年12月收治AIS患者92例，随机分为两组，各46例。两组均给予常规治疗；对照组采用阿替普酶治疗；观察组在阿替普酶基础上加用丁苯酞氯化钠注射液治疗。结果：观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗7d、14d神经功能缺损评分(NIHSS)均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后D-D、FIB水平及活化部分凝血酶时间(APTT)均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后凝血酶原时间(PT)及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：丁苯酞联合阿替普酶治疗AIS的疗效确切，能够显著改善患者凝血功能，减少神经功能损伤。

    关键词：缺血性脑卒中 丁苯酞 阿替普酶 D-二聚体 纤维蛋白原

    急性缺血性脑卒中(AIS)是指脑动脉阻塞引起脑组织供血减少或停止导致脑组织坏死，主要表现为神经功能缺损，且致残、致死率较高[1]。目前在国际上阿替普酶是公认的治疗AIS的标准药物，4.5h内溶栓是治疗AIS最有效的方法[2]。阿替普酶是一种特异性纤维蛋白溶解剂，可选择性激活纤维蛋白原(FIB)，在发挥溶栓治疗的同时减少出血风险。丁苯酞是近年来研制的治疗AIS的新型药物，具有改善神经系统受损，抗血栓形成和脑缺血作用[3]。本研究探讨丁苯酞联合阿替普酶对AIS患者的治疗效果及对D-二聚体(D-D)、FIB水平的影响。

    资料与方法

    2017年1月-2019年12月收治AIS患者92例，随机分为两组，各46例。对照组男30例，女16例；年龄62～78岁，平均(65.85±3.53)岁；平均病程(2.06±0.21)h。观察组男28例，女18例；年龄63～75岁，平均(65.89±3.59)岁；平均病程(2.08±0.22)h。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

    纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的相关诊断标准[4];(2)临床经头颅CT、MRI检查后确诊发病时间在4.5h以内，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为4～25分；(3)经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

    排除标准：(1)近期脑出血、大面积脑梗死及有出血倾向；(2)伴有严重肝、肾功能障碍；(3)伴有恶性肿瘤；(4)近期曾行大型外科手术治疗者；(5)不能配合治疗者。

    治疗方法：两组患者均采用抗血小板聚集、调脂、清除自由基、改善脑循环及脑代谢等药物进行常规治疗。(1)对照组采用阿替普酶0.9mg/kg，加入生理盐水中，取10%剂量静脉注射，1min推完，剩余90%剂量1h泵完；最大剂量为90mg。(2)观察组在对照组基础上加用丁苯酞氯化钠注射液25mg，加入250mL生理盐水中静脉滴注，2次/d。两组均治疗14d。

    观察指标：⑴比较两组患者临床疗效。⑵比较两组患者治疗前、治疗后1d、7d及14dNIHSS评分。采用NIHSS量表评价两组患者神经功能，评分范围为0～42分，评分越低，表示神经功能恢复越好。⑶采集两组患者发病时、治疗14d静脉血，采用血凝仪器测定D-D、FIB、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)及抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等指标水平。

    疗效评定标准：参照第四届全国脑血管病会议颁布的脑卒中神经功能缺损程度和疗效评价标准进行[5]。(1)显效：NIHSS评分下降46%～90%以上，临床症状大部分缓解或基本消失；(2)有效：NIHSS评分下降18%～45%，临床症状出现好转；(3)无效：NIHSS评分下降<18%，临床症状未见改善。总有效率=(治愈+有效+显效)例数/总例数×100%。

    统计学方法：数据使用SPSS20.0软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验，多样本计量资料采用F检验；P<0.05为差异有统计学意义。

    结果

    两组患者临床疗效比较：观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.182,P=0.007,P<0.05)。见表1。

    表1两组患者临床疗效比较(n)

    两组患者NIHSS评分比较：观察组治疗7d、14dNIHSS评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

    表2两组患者NIHSS评分比较±s，分)

    两组患者凝血功能指标水平比较：观察组治疗后D-D、FIB及APTT水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后PT及AT-Ⅲ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

    表3两组患者凝血功能指标水平比较(±s)

    讨论

    AIS是脑组织坏死且出现神经功能缺损的疾病，脑缺血时间越长，神经功能缺损越严重，因此尽快恢复缺血脑组织血流，减轻脑损伤是改善AIS患者神经功能缺损的关键。阿替普酶与血栓网状纤维蛋白，通过对纤溶酶原活化成为纤溶酶，快速改善血液凝固特性和血液黏度，对局部缺血区微循环起到明显改善作用，但阿替普酶对血管无明显扩张作用。而丁苯酞能有效抑制血小板聚集，减少氧自由基释放，抑制低糖、低氧环境下神经细胞中钙离子释放，可保护神经功能，减轻脑血管及脑组织损伤程度，改善缺血区侧支循环，促进新生血管生成，从而缩小梗死面积，减少神经元损害，改善神经功能。两者协同，取长补短，可弥补单用阿替普酶的不足。

    FIB水平升高可导致纤溶系统激活，D-D水平随之升高，有研究显示，当机体形成血栓时，D-D水平显著升高。D-D是机体凝血和纤溶功能异常的一种重要参考指标，有研究发现梗死面积大小与神经功能缺损严重程度和D-D浓度呈正相关，并且D-D是发病90d内不良预后和死亡的独立预测因子。说明，FIB、D-D与AIS病情的严重程度有相关性。APTT是内源性凝血功能的重要指标，研究发现AIS患者APTT延长。有研究证实[6]，丁苯酞能够清除自由基，抑制炎症因子水平，改善凝血功能及血液循环，抑制血栓形成，从而降低FIB、D-D及APTT水平，并减少脑梗死面积。本研究结果表明，两组治疗后FIB、D-D及APTT水平均显著降低，其中观察组降低程度显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

    综上所述，通过对AIS患者FIB、D-D及APTT水平的评估，对病情发展及预后有着积极的指导意义。本研究采用多种量表评估丁苯酞联合阿替普酶治疗AIS的效果，未来应该集中于多中心扩大样本量的前瞻性研究。
 

    参考文献

    [1]陈立英,廖仁昊,王肖雅,等.基底动脉弯曲与后循环缺血性脑卒中病人相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(3):331-333.

    [2]程俊杰,李静,梁西强,等.高血压并发脑梗死患者不同血脂分层下病死率的分析研究[J].现代检验医学杂志,2017,32(3):97-100.

    [3]肖桂荣,王赵伟,朱仁洋,等.丁苯酞注射液联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2016,23(1):51-54.

    [4]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.

    [5]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.

    [6]杨秦予,齐锦茹,周美宁.丁苯酞联合阿替普酶对急性缺血性脑卒中患者凝血功能及生活质量的影响[J].实用临床医药杂志,2018,22(21)13-15.