联合应用mTOR信号通路抑制剂促进肿瘤治疗的研究进展

摘  要：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/Akt）通路下游的一种重要的丝/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和代谢的中心调控因子，参与调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移，与肿瘤的发生和发展密切相关。本文通过总结以mTOR信号通路为中心联合多种治疗方式抗肿瘤的研究进展，以期为肿瘤治疗提供新的思路。

关键词：肿瘤 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 研究进展

肿瘤具有持续异常增生、逃逸免疫监视、自我新生血管、浸润、转移等特点，手术、放化疗、生物辅助或免疫治疗虽能改善患者的症状，延缓病情发展，但部分患者经治疗后往往难以达到预期效果。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,m TOR）信号通路是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶通路，由m TORC1和m TORC2组成，主要依赖于磷酸化激活，其活化和抑制与通路的调节作用有关[1]。相关研究表明，m TOR信号通路的激活与肿瘤细胞的增殖、自我更新及复发有关[2]。本文以肿瘤m TOR信号通路为靶点联合多种途径的抗肿瘤治疗进展进行综述。

1 化疗药物联合m TOR信号通路抑制剂

化疗是一种全身治疗方法，但长期化疗容易引起耐药性，影响患者的治疗依从性和耐受性。因此，在常规化疗基础上增加肿瘤对于化疗药物的敏感性可能会提升化疗药物的临床效果。Lim等[3]针对乳腺癌患者临床研究发现，联合m TOR信号通路抑制剂能显著抑制肿瘤细胞的增殖与成瘤性，其效果优于单纯化疗。Chen等[4]研究表明，通过脂质体传递雷帕霉素能够协同增强5-氟尿嘧啶对结直肠癌的化疗作用。由此可见，化疗药物联合m TOR信号通路抑制剂能抑制肿瘤细胞的增殖活性，提高肿瘤对于化疗药物的敏感性，继而获得良好的临床治疗效果。

2 放疗联合m TOR信号通路抑制剂

放疗是一种局部治疗方法，临床上发现的增敏剂对改善肿瘤患者的预后具有重要的意义。榄香烯是临床上常用的中成药，能发挥良好的抗肿瘤增敏作用[5]。现代药理研究表明，榄香烯对于肺癌、鼻咽癌、脑瘤、肝癌、骨转移癌等恶性肿瘤发挥良好的治疗效果，有助于提高患者的近期疗效，降低单一化疗引起的不良反应[5]。Wu等[6]研究发现，榄香烯联合胰岛素样生长因子受体可显著增强后者对细胞增殖和m TOR激活的抑制作用。Hintelmann等[7]研究表明，PI3K/m TOR信号通路可直接参与肿瘤的发生和发展，其抑制剂能增强肿瘤的放疗效果。宋帅等[8]以非小细胞肺癌作为研究对象，给予m TOR信号通路选择性抑制剂BEZ235配合放疗进行干预，结果显示，m TOR信号通路选择性抑制剂的使用大大增强了放疗作用，利于获得良好预后。Tian等[9]研究证明，持久给予m TOR信号通路抑制剂能提高机体对于肿瘤细胞的自噬能力，同时配合放疗能形成异染色质，使肿瘤细胞的增殖、生长受到不同程度的抑制。

3 多信号通路抑制治疗

肿瘤的发生发展是多因素综合作用的过程，肿瘤细胞的增殖、自我更新及分化过程中常涉及多种信号通路[10]。有学者以鼻咽癌组织作为研究对象，发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）通路与Akt/m TOR信号通路存在紧密联系，降低VEGF-2表达水平能够抑制Akt/m TOR信号通路[11]。也有研究表明[12-15],m TORC2在Notch通路中发挥重要的作用，能调节Akt和NF-k B信号通路，进而在肾癌和食管鳞状细胞癌的发生中发挥重要作用[16-17]。靶向m TOR通过4EBP1/e IF4E/PUMA通路抑制结肠癌细胞生长、m TORC1和m TORC2表达水平，可获得良好的抗肿瘤作用。因此，在常规治疗基础上配合m TOR信号通路抑制剂或不同信号通路抑制剂联合m TOR通路抑制剂治疗肿瘤能获得良好的效果[18]。

4 针对肿瘤干细胞应用m TOR信号通路抑制剂

肿瘤干细胞是一类特殊的细胞，具有无限增殖、定向分化及自我更新等特点，是肿瘤治疗后复发和转移的主要原因[19-20]。刘晶晶[21]、Eckerdt等[22]发现，m TOR通路参与肿瘤干细胞的增殖与成球作用，采取有效的措施抑制m TOR通路能降低肿瘤干细胞的数量。上皮间皮化是肿瘤干细胞典型的特点，通过阻断m TOR通路抑制神经胶质瘤发生自噬作用，促使胶质瘤细胞间皮上皮化，从而防止肿瘤细胞增殖、转移与侵袭。Chen等[23]研究发现，异丙酚通过抑制Wnt/β-catenin和Akt/m TOR通路来抑制白血病干细胞和分化细胞。因此，针对肿瘤干细胞选择合适的m TOR通路抑制剂能提高肿瘤患者的治疗效果。

5 小结

肿瘤是威胁人类生命安全的重大疾病，传统的手术、放疗、化疗和免疫治疗等方法虽然能延长患者的寿命，但远期治疗预后效果往往较差，且长期用药会影响患者的耐受性。肿瘤患者在常规治疗基础上联合m TOR通路抑制剂能增强常规治疗效果，可作为抗肿瘤的有效方法，但在临床治疗前应完善相关检查，结合患者的治疗效果、耐受性及恢复情况及时调整用药方案，确保治疗的科学性。

参考文献

[1] Zou Z,Tao T,Li H,et al.mTOR signaling pathway and m TOR inhibitors in cancer:progress and challenges[J].Cell Biosci,2020,10:31.

[2] Tian T,Li X,Zhang J.mTOR signaling in cancer and mTOR inhibitors in solid tumor targeting therapy[J].Int J Mol Sci,2019,20(3):755.

[3] Lim B,Potter DA,Salkeni MA,et al.Sapanisertib Plus Exemestane or Fulvestrant in Women with Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer[J].Clin Cancer Res,2021,4131:2020.

[4] Chen YQ,Zhu WT,Lin CY,et al.Delivery of rapamycin by liposomes synergistically enhances the chemotherapy effect of 5-Fluorouracil on colorectal cancer[J].Int J Nanomedicine,2021,16:269-281.

[5] Zhai B,Zhang N,Han X,et al.Molecular targets ofβ-elemene,a herbal extract.used in traditional Chinese medicine,and its potential role in cancer therapy:A review[J].Biomed Pharmacother,2019,114:108812.

[6] Wu D,Lv D,Zhang T,et al.Antitumor effects ofβ-elemene via targeting the phosphorylation of insulin receptor[J].Endocr Relat Cancer,2019,26(2):187-199.

[7] Hintelmann K,Kriegs M,Rothkamm K,et al.Improving the Eff icacy of Tumor Radiosensitization Through Combined Molecular Targeting[J].Front Oncol,2020,10:1260.

[8]宋帅,韩彧佳,赫丽杰,等.BEZ235对非小细胞肺癌A549细胞的放射增敏作用[J].肿瘤药学,2020,10(3):281-286.

[9] Tian YD,Lin S,Yang PT,et al.Saikosaponin-d Increases the Radiosensitivity of Hepatoma Cells by Adjusting Cell Autophagy[J].J Cancer,2019,10(20):4947-4953.

[10]林贤东,胡丹,陈刚,等.PI3K-AKT-mTOR信号通路基因多态性与胃癌遗传易感相关性[J].临床与实验病理学杂志,2016,32(4):361-365.

[11] Chen L,Lin G,Chen K,et al.VEGF knockdown enhances radiosensitivity of nasopharyngeal carcinoma by inhibiting autophagy through the activation of m TOR pathway[J].Sci Rep,2020,10(1):16328.

[12]南振华,潘灵辉.布洛芬通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调控肝癌QGY-7703细胞迁移和侵袭的机制[J].肿瘤防治研究,2016,43(12):1035-1038.

[13]庄志明,林天旗,林建贵,等.靶向沉默Notch1基因对肾透明细胞癌增殖、凋亡及Akt/mTOR信号通路的影响[J].中华泌尿外科杂志,2017,38(2):136-140.

[14] Xie R,Lin X,Du T,et al.Targeted Disruption of miR-17-92 Impairs Mouse Spermatogenesis by Activating mTOR Signaling Pathway[J].Medicine,2016,95(7):e2713.

[15] Wang Y,Yi XD,Li CD.Suppression of mTOR signaling pathway promotes bone marrow mesenchymal stem cells differentiation into osteoblast in degenerative scoliosis:in vivo and in vitro[J].Mol Biol Rep,2017,44(1):129-137.

[16] Hou G,Zhao Q,Zhang M,et al.LSD1 regulates Notch and PI3K/Akt/mTOR pathways through binding the promoter regions of Notch target genes in esophageal squamous cell carcinoma[J].Onco Targets Ther,2019,12:5215-5225.

[17] Wang H,Liu Y,Ding J,et al.Targeting m TOR suppressed colon cancer growth through 4EBP1/eIF4E/PUMA pathway[J].Cancer Gene Ther,2020,27(6):448-460.

[18] Tian B,Zhao Y,Tao L,et al.Curcumin Inhibits Urothelial Tumor Development by Suppressing IGF2 and IGF2-mediated PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway[J].J Drug Target,2017,25(7):1-24.

[19] Bhaskara VK,Mittal B,Mysorekar VV,et al.Resveratrol,cancer and cancer stem cells:A review on past to future[J].Curr Res Food Sci,2020,3:284-295.

[20] Gong L,Di C,Xia X,et al.AKT/mTOR signaling pathway is involved in salvianolic acid B-induced autophagy and apoptosis in hepatocellular carcinoma cells[J].Int J Oncol,2016,49(6):2538.

[21]刘晶晶,贾连群,杨关林,等.化瘀祛痰方通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路减轻油酸和棕榈酸引起的HepG2细胞脂质沉积[J].细胞与分子免疫学杂志,2017,33(8):1097-1101.

[22] Eckerdt FD,Bell JB,Gonzalez C,et al.Combined PI3Kα-mTOR targeting of glioma stem cells[J].Sci Rep,2020,10(1):21873.

[23] Chen L,Wan Y,Liu Y,et al.Propofol inhibits biological functions of leukaemia stem and differentiated cells through suppressing Wnt/β-catenin and Akt/mTOR[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2020,47(1):127-134.