脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化及冠心病关系的研究进展

摘  要：心血管疾病(CVD)已成为危害人类健康的一种严重疾病,在我国,其发病率、死亡率居高不下,给人们生活带来了极大的痛苦和负担。近年来,随着深入研究动脉粥样硬化及冠心病,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)作为一种新发现的炎症标志物因参与其发生、发展过程而愈发受到人们的关注,现其被认为是CVD风险的变化性预测因素。经过对近些年相关文献的整理,本文主要综述了Lp-PLA2结构特性、影响因素及其与动脉粥样硬化及冠心病之间的关系。

关键词：动脉粥样硬化 冠心病 粥样斑块 磷脂酶A2

冠心病全称为冠状动脉粥样硬化型心脏病，其特征是由于在动脉粥样硬化的基础上形成了由脂肪沉积、炎症细胞和钙化构成的粥样斑块。这些斑块使冠状动脉管腔变窄，让原本供应心肌的血流量减少从而导致心肌细胞缺血缺氧，引发阵发性或持续性的心绞痛。在这基础上如果斑块破裂导致血栓形成，进一步加重管腔狭窄，若血栓致管腔闭塞，从而导致心肌梗死和死亡[1]。动脉粥样硬化的发病机制复制，有多种因素，包括吸烟、内皮功能障碍、血脂异常、免疫因素、斑块破裂，还涉及炎症过程和遗传因素的相互作用[2]。

脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2），是一种近年来新发现的血管炎症生物标志物，与动脉血管内皮功能障碍（CED）相关。因Lp-PLA2具有促炎症反应和促氧化效果，其在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键作用而逐渐受到关注。因此，本文就Lp-PLA2的结构特性及影响因素及其与动脉粥样硬化及冠心病的关系作一归纳总结。

1 LP-PLA2的结构特性及影响因素

1.1 LP-PLA2的结构特性

Lp-PLA2是一种不依赖于钙的脂肪酶，属于丝氨酸磷脂酶A2超家族的第Ⅶ组。因为其具有水解游离形式的血小板活化因子的作用，故又有血小板活化因子乙酰水解酶之称[3]。Lp-PLA2主要由单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞分泌，但在血小板、肝脏中的库普弗细胞中也能产生，其编码PLA2G7基因，该基因包含位于第6号染色体短臂的12个外显子。在血液循环中，Lp-PLA2主要是以与脂蛋白相结合的这种活化形出现在血浆中。70%～80%的Lp-PLA2与低密度脂蛋白结合，尤其是与含apo B的低密度脂蛋白结合。其余1/3与主要含apo A-I的高密度脂蛋白或极低密度脂蛋白结合。而Lp-PLA2在人类动脉粥样病变中高聚集[4]。Lp-PLA2水解低密度脂蛋白表面磷脂底物的sn-2酰链，产生两种可增强血管平滑肌细胞的蛋白多糖合成和有丝分裂活性的高度炎症介质，即溶血磷脂酰胆碱（Lyso PC）和氧化型非酯化脂肪酸（Ox NE-FAs）。Lyso PC对T细胞和单核细胞有很强的趋化作用，促进内皮功能障碍，诱导花生四烯酸释放，诱导内皮和血管平滑肌细胞凋亡而诱导炎症，从而引发一系列炎症级联反应[5]。同时，Lyso PC和氧化脂肪酸沉淀累积在血管的亚内膜空间，构成了一部分脂质斑块的“核心”，巨噬细胞一旦吸收了这些基质后就可促进其转化为泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化的发生与发展。

1.2 影响LP-PLA2的因素

Lp-PLA2不易受风湿性疾病、血压、高血压、体重指数、糖尿病、感染和其他全身性因素的影响，目前发现其主要影响因素有调脂药物、性别和种族等。就性别方面而言男性一般比女性Lp-PLA2的水平高，就种族方面而言白人较黑人Lp-PLA2水平高[6]。但在2020年最新一项研究表明在调整了相关潜在混杂因素后西方饮食结构也是其中影响Lp-PLA2水平的重要因素，且西方饮食结构与较高的Lp-PLA2水平有关[7]。这一发现或许可促使一部分人群通过改变饮食结构的方法来达到降低Lp-PLA2水平的目的。

2 Lp-PLA2与冠心病的关系

2.1 Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素

Lp-PLA2已被多项研究证实为一种新的心血管事件的独立危险因素。苏格兰西部冠状动脉预防研究小组在一项由6595例患有高胆固醇血症的男性患者参与的病例对照研究中，调查发现Lp-PLA2的水平与冠心病的发病风险有良好的正相关关系，该研究表明Lp-PLA2与心血管疾病（CVD）的发病关系密切，是首次报道的大型的临床试验，结果证实了Lp-PLA2是冠心病的独立危险因素[8]。之后，人们对关于LpPLA2与冠心病的关系进行了大量的探索。Ge等[9]在我国一项多名族的横断面研究中也同样发现了LpPLA2水平与冠心病显著相关（OR=1.882,95%CI=1.369～2.587），与Lp-PLA2的传统危险因素（如年龄、性别、血压、低密度脂蛋白血浆水平、总胆固醇、三酰甘油、葡萄糖等）对冠心病有显著的协同作用。一项关于单支和中度冠状动脉病变患者的研究表明Lp-PLA2是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）发生的独立危险因素（P<0.05)[10]。Wang等[11]在纳入1257名年龄大于55岁的社区老年人的队列研究中分析Lp-PLA2与颈动脉粥样硬化和CVD事件之间的关联中发现，在调整CVD的常规危险标志物和颈动脉粥样硬化状态后，Lp-PLA2仍是心肌梗死（HR=1.90,95%CI=1.02～3.55）和CVD死亡（HR=1.78,95%CI=1.02～3.13）的独立预测因子。

2.2 Lp-PLA2与冠心病发生风险相关

Lp-PLA2有助于识别心血管事件的发生和发展风险。伴随着Lp-PLA2含量或活性的升高，冠心病这类心血管事件的发生风险也会增加。Li等[12]在一项共纳入15项研究（n=30 857）的荟萃分析中发现较高的Lp-PLA2活性或质量与长期心血管事件的风险增加独立相关，合并的心血管事件危险比（RR）为1.62(95%CI=1.09～2.41,P=0.017）。同时他在一项Meta分析中指出Lp-PLA2活性每增加1个标准差（SD），冠心病风险增加12%(HR=1.12,95%CI=1.05～1.22,P=0.002)[13]。Li等[14]在一项包含79例的ACS患者LpPLA2水平的变化及其与心血管预后的关系的单中心研究中发现，高Lp-PLA2组与低Lp-PLA2组相比，在每个时间点的血清Lp-PLA2水平均显著较高；相比于Lp-PLA2含量低或正常的患者，Lp-PLA2升高的患者具有更低的无心血管事件存活率（log-rankχ2=4.736,P=0.030），在调整潜在混杂因素后，Lp-PLA2升高独立预测ACS患者的心血管预后。

2.3 Lp-PLA2与冠心病严重程度相关

临床还进行了许多Lp-PLA2和冠状动脉疾病程度相关的研究。有研究指出Lp-PLA2与冠心病严重程度密切相关[15]。我国一项在包含309例ACS患者中的横断面研究显示Lp-PLA2水平与Gensini评分（r=0.52;P<0.01）、GRACE评分（r=0.48;P<0.01）均有较好的正相关关系，表明Lp-PLA2水平与冠状动脉狭窄程度相关[16]。在中国另一项包含180例ACS患者的研究中发现，ACS患者中双支和三支病变组明显高于单支病变组和健康对照组（P<0.05），即血清Lp-PLA2水平随着冠状动脉病变数目的增加而升高[17]，另外研究指出Lp-PLA2的水平在不同类型的冠心病中也存在差异。冠心病患者的血浆Lp-PLA2浓度明显高于非冠心病组（中位数分别为251和219μg/L)[18]。不稳定型心绞痛组和急性心肌梗死组患者中Lp-PLA2的浓度显著高于劳力性心绞痛组（P<0.05)[19]。但也有极少数研究指出Lp-PLA2与动脉狭窄的严重程度并没有很好的相关性（P>0.05)[20]。

2.4 Lp-PLA2与冠心病斑块稳定性相关

Lp-PLA2与冠心病斑块稳定性也有关系。与ACS发生有密切关系的方面一是斑块的不稳定性，二是继发性血栓的形成。斑块中的炎症细胞及其相关炎症产物可能是导致斑块不稳定和破裂的原因。Lp-PLA2作为一种血管炎症标志物也参与动脉粥样硬化斑块的不稳定性发生，会降低动脉粥样硬化斑块的稳定性。因此，据最新的研究中发现ACS发生早期（6 h内），不稳定的冠状动脉疾病患者相较于稳定的冠状动脉疾病患者Lp-PLA2的活性会显著升高，提示LpPLA2有可能会成为不稳定的冠状动脉疾病的潜在早期生物标志物[21]。或许可通过这一发现结合其他途径如血管内超声（IVUS）等方法早期识别ACS。

3 Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系

3.1 Lp-PLA2致动脉粥样硬化可能的机制

在现有研究中大多数是关于Lp-PLA2致动脉粥样硬化作用。Lp-PLA2致动脉粥样硬化作用主要是通过Lp-PLA2氧化激活动脉内膜中的LDLs生成动脉粥样硬化的代谢产物，如：Lyso PC和氧化脂肪酸。氧化脂肪酸可增加局部氧化应激进一步促进低密度脂蛋白氧化，从而促进脂质条纹的形成，这就形成了动脉粥样硬化斑块形成的第一步。同时Lyso PC具有参与促炎细胞因子（如白细胞介素）的产生，以及参与单核细胞募集的黏附分子表达的能力，该能力可促进单核细胞和T淋巴细胞进入动脉壁内膜，促使单核细胞向巨噬细胞分化，经过系列炎症反应后化为泡沫细胞，后其坏死聚集进一步促成粥样硬化斑块形成。Lyso PC还可通过类似正反馈的形式刺激Lp-PLA2活性，导致恶性的循环形成。另外，Lyso PC可通过激活内皮烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和内皮型一氧化氮合酶（e NOS），诱导产生e NOS“解偶联”[22]。这一机制生成超氧化物和过氧亚硝酸盐，导致了动脉粥样硬化和斑块失稳，最终导致血栓形成和心血管事件的发生。最近的研究发现了Lp-PLA2在内皮功能障碍和动脉粥样硬化中的一个新的分子机制：Lp-PLA2表达水平的增加通过抑制细胞活力和内皮血管舒张能力，以及诱导黏附分子蛋白的分泌，部分是通过下调AMP活化蛋白激酶（AMPK）来促进内皮功能障碍，从而促进动脉粥样硬化的进展[23]。在最新的研究中表明，位于PLA2G7基因第11外显子的A379V基因多态性可能会影响Lp-PLA2水平和炎症反应，而在中国汉族人群中，血清LpPLA2水平及颈动脉斑块形成可能与此有关，血清Lp-PLA2水平是颈动脉斑块形成的危险因素[24]。这或许也提示了Lp-PLA2致动脉粥样硬化作用部分可能与基因相关。

考虑到Lp-PLA2这一作用，那么抑制Lp-PLA2活性就可能会延缓动脉粥样硬化的进展，从而达到改善动脉粥样硬化的作用，因此就产生了关于Lp-PLA2抑制剂的研究。达普拉缔（Darapladib）是由GlaxoSmith Kline发现的在临床试验中最先进的选择性的Lp-PLA2抑制剂。在过去几年中，有报道[23]称在糖尿病黄斑水肿（DME）和阿尔茨海默病（AD）中应用LpPLA2抑制剂获得了良好的结果，其在心血管方面的研究一直在进行中，但结果不尽如人意。最近在一项高脂饮食的大鼠实验中注射Darapladib，结果发现可通过减少低氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）表达来减少新生血管生成，从而减少动脉粥样硬化中的炎症过程[25]。有研究表示Darapladib是通过减少Lp-PLA2与脂蛋白结合来达到降低Lp-PLA2活化的目的[26]，但现已证实其不能够改善冠状动脉内皮功能和降低CVD患者发生重大冠脉事件的风险[27-28]。目前认为Lp-PLA2仅仅只是CVD的炎症生物标志物[29]。

3.2 Lp-PLA2抗动脉粥样硬化可能的机制

但其实Lp-PLA2在动脉粥样硬化中还有另一种作用，即其抗动脉粥样硬化作用。在动脉粥样硬化过程中，沉积和氧化的低密度脂蛋白颗粒聚集在动脉壁内，Lp-PLA2通过灭活氧化型低密度脂蛋白这一潜在危险因素起到抗动脉粥样硬化的作用。Lp-PLA2也可将血小板活化因子灭活，减少了炎症反应在动脉粥样形成过程中的作用及血栓形成的风险，相当于一种保护作用。通过增加血浆Lp-PLA2水平可能会延缓动脉粥样硬化的发生发展。同时，PLA2G7基因具有可能导致酶活性降低或丧失的非同义多态性的特征。研究表明，当位于PLA2G7基因第9个外显子上的Val替换成Phe时，基因为Val279Phe的患者相较于未替换者的CVD发病率和严重程度可能更高[30]。Val279Phe基因的多态性又与动脉粥样硬化、脑卒中和扩张型心肌病相关。关于Lp-PLA2活性主要是促动脉粥样硬化还是抗动脉粥样硬化目前仍不是很清楚，尚待阐明，其基因方面的研究还有更大的发掘空间。

4 小结与展望

综上所述，Lp-PLA2可能参与了动脉粥样硬化及冠心病的发生发展，是一种新的心血管事件的独立危险因素，其与冠心病的发生风险、类型相关，但其与动脉狭窄程度是否相关目前尚存在些许争议。Lp-PLA2具有致动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化的双重作用，但主要以哪种作用为主可值得加大研究。就其这方面的作用，关于Lp-PLA2抑制剂在心血管方面的研究仍值得继续深入探索，为今后冠心病的识别、诊治提供新的思路方法。

参考文献

[1]Li H,Sun K,Zhao R,et al.Inflammatory biomarkers of coronary heart disease[J].Front Biosci(Schol Ed),2018,10:185-196.

[2]Tousoulis D,Kampoli A,Papageorgiou N,et al.Pathophysiology of atherosclerosis:the role of inflammation[J].Curr Pharm Des,2011,17(37):4089-4110.

[3]Dennis EA,Cao J,Hsu YH,et al.Phospholipase A2 enzymes:physical structure,biological function,disease implication,chemical inhibition,and therapeutic intervention[J].Chem Rev,2011,111(10):6130-6185.

[4]Rosenson RS,Stafforini DM.Modulation of oxidative stress,inflammation,and atherosclerosis by lipoprotein-associated phospholipase A2[J].J Lipid Res,2012,53(9):1767-1782.

[5]Goncalves I,Edsfeldt A,Ko NY,et al.Evidence supporting a key role of Lp-PLA2-generated lysophosphatidylcholine in human atherosclerotic plaque inflammation[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(6):1505-1512.

[6]熊燕华,张大庆.《脂蛋白相关磷脂酶A2临床应用中国专家建议》解读[J].中国医药导刊,2018,20(3):138-145.

[7]Seyedi S,Mottaghi A,Mirmiran P,e t al.The relationship between dietary patterns and lipoprotein-associated phospholipase A2 levels in adults with cardiovascular risk factors:Tehran Lipid and Glucose Study[J].J Res Med Sci,2020,25:3.

[8]Packard CJ,O′Reilly DS,Caslake MJ,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease.West of Scotland Coronary Prevention Study Group[J].N Engl J Med,2000,343(16):1148-1155.

[9]Ge PC,Chen ZH,Pan RY,et al.Synergistic Effect of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 with Classical Risk Factors on Coronary Heart Disease:A Multi-Ethnic Study in China[J].Cell Physiol Biochem,2016,40(5):953-968.

[10]Wang X,Chen Q,Xu Y,et al.Risk factors of atherosclerotic tissue types in single-vessel and intermediate coronary lesions:a cross-sectional study[J].Lipids Health Dis,2017,16(1):63.

[11]Wang C,Fang X,Hua Y,et al.Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and Risk of Carotid Atherosclerosis and Cardiovascular Events in Community-Based Older Adults in China[J].Angiology,2018,69(1):49-58.

[12]Li D,Zhao L,Yu J,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 in coronary heart disease:Review and metaanalysis[J].Clin Chim Acta,2017,465:22-29.

[13]Li D,Wei W,Ran X,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risks of coronary heart disease and ischemic stroke in the general population:A systematic review and meta-analysis[J].Clin Chim Acta,2017,471:38-45.

[14]Li J,Wang H,Tian J,et al.Change in lipoprotein-associated phospholipase A2 and its association with cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome[J].Medicine(Baltimore),2018,97(28):e11517.

[15]王凌,谢伟贤,邓爱红.血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平在冠心病患者严重程度评估中的应用价值[J].慢性病学杂志,2019,20(3):358-360.

[16]Lu J,Niu D,Zheng D,et al.Predictive value of combining the level of lipoprotein-associated phospholipase A2 and antithrombinⅢfor acute coronary syndrome risk[J].Biomed Rep,2018,9(6):517-522.

[17]Yang F,Ma L,Zhang L,et al.Association between serum lipoprotein-associated phospholipase A2,ischemic modified albumin and acute coronary syndrome:a cross-sectional study[J].Heart Vessels,2019,34(10):1608-1614.

[18]Yang L,Liu Y,Wang S,et al.Association between LpPLA2 and coronary heart disease in Chinese patients[J].J Int Med Res,2017,45(1):159-169.

[19]王娜,刘和俊.脂蛋白相关磷脂酶A2与早发冠心病的相关性分析[J].中国实用医药,2020,15(14):14-16.

[20]Ma CY,Xu ZY,Wang SP,et al.Change of Inflammatory Factors in Patients with Acute Coronary Syndrome[J].Chin Med J(Engl),2018,131(12):1444-1449.

[21]Li J,Zhou Z,Niu X,et al.Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 in Cardiac Disease:a Potential Early Biomarker of Unstable Coronary Artery Disease[J].Clin Lab,2020,66(5).doi:10.7754/Clin.Lab.2019.190719.

[22]Fleming I,Mohamed A,Galle J,et al.Oxidized low-density lipoprotein increases superoxide production by endothelial nitric oxide synthase by inhibiting PKCalpha[J].Cardiovasc Res,2005,65(4):897-906.

[23]Yang L,Cong HL,Wang SF,et al.AMP-activated protein kinase mediates the effects of lipoprotein-associated phospholipase A2 on endothelial dysfunction in atherosclerosis[J].Exp Ther Med,2017,13(4):1622-1629.

[24]Wu C,Zhou T,Zhou Y,et al.Association of Serum Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 and A379V Gene Polymorphisms with Carotid Plaques[J].Genet Test Mol Biomarkers,2020,24(3):131-137.

[25]Heriansyah T,Nafisatuzzamrudah N,Aini FN,et al.Reduction in Vasa Vasorum Angiogenesis by Lp-PLA2 Selective Inhibitor Through The HIF-1αand VEGF Expression Under Dyslipidemic Conditions in Atherosclerosis Pathogenesis[J].Cardiovasc Hematol Agents Med Chem,2018,16(2):114-119.

[26]Johnson JL,Shi Y,Snipes R,et al.Effect of darapladib treatment on endarterectomy carotid plaque lipoproteinassociated phospholipase A2 activity:a randomized,controlled trial[J].PLoS One,2014,9(2):e89034.

[27]Prasad M,Lennon R,Barsness GW,et al.Chronic inhibition of lipoprotein-associated phospholipase A2 does not improve coronary endothelial function:A prospective,randomized-controlled trial[J].Int J Cardiol,2018,253:7-13.

[28]Kokotou MG,Limnios D,Nikolaou A,et al.Inhibitors of phospholipase A2 and their therapeutic potential:an update on patents(2012-2016)[J].Expert Opin Ther Pat,2017,27(2):217-225.

[29]Santoso A,Heriansyah T,Rohman MS.Phospholipase A2 is an Inflammatory Predictor in Cardiovascular Diseases:Is there any Spacious Room to Prove the Causation?[J].Curr Cardiol Rev,2020,16(1):3-10.

[30]Maiolino G,Bisogni V,Rossitto G,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 prognostic role in atherosclerotic complications[J].World J Cardiol,2015,7(10):609-620.