肿瘤转化医学研究进展

　　[摘要]肿瘤转化研究是发达国家医学研究领域资助的重点，以转化中心为依托开展肿瘤转化研究，基础研究的重点包括肿瘤基因组、相关基因的转录与调控、肿瘤微环境、抑癌机制、肿瘤分子标记物等，涉及白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌等。我国转化医学研究已纳入国家科技规划，重点支持“重大疾病的分子分型与个体化诊疗技术”和“重大疾病的基因组技术”的肿瘤转化研究，相关研究产出不断增多。本研究采用文献计量、归纳演绎以及综合分析方法，对国际肿瘤转化研究的重点资助领域与项目、研究重点与研究产出以及我国肿瘤转化研究的国家科技规划、重点支持领域和研究产出进行了较全面的统计与分析。从回顾性统计分析角度总结分析国内外肿瘤转化研究的进展情况，为促进我国转化医学研究以及提高肿瘤防控水平提供重要的基础和支撑。

　　[关键词]肿瘤；转化医学；研究进展

　　[中图分类号]R730[文献标识码]A[文章编号]2095-0616（2014）21-27-07

　　肿瘤作为严重威胁人类健康的疾病之一，受到各国的重视，针对肿瘤疾病开展的研究在各国生物医学研究规划中均占有重要地位[1]。近年来，随着干细胞、基因组和蛋白质组学等重大医学进展以及生物信息学在生命科学领域的广泛应用，基础医学研究正以前所未有的速度发展。然而，基础研究与临床研究脱节，致使基础研究成果不能很快应用于临床。在肿瘤研究领域，近30年来千万亿美元的科研投入在得到数百万篇科研论文的同时，癌症的病死率并没有发生根本性变化。以肺癌为例，从1976～2000年的25年间，肺癌的5年生存率仅从12%提高到15%[2]。

　　转化医学是近20年来国际生物医学研究领域出现的新理念，其核心是在基础研究与应用之间建立转化通道，实现基础研究成果与临床应用之间的双向快速转化[3]。转化医学理念逐渐被认识和理解。进入21世纪以来，转化医学研究从理念迅速转变为新的医学研究模式，在生物医学研究领域起到了革命性的推动作用，有关转化医学的研究产出不断增多，转化医学的地位和作用越来越受到重视[4]。转化医学利用各种组学方法和分子生物学方法，筛选生物标志物，用于疾病危险度估计，疾病诊治和预后的评估，多学科协作研制新的治疗方法和药物[5]。对人类健康威胁最大的多基因疾病诸如肿瘤、心血管疾病、糖尿病和慢性肝病等逐渐成为转化医学研究中新的热点[6]。1994年，Morrow正式提出用

　　“translationalresearch”的概念指导癌症防控[7]。在肿瘤研究领域，转化医学的发展为其提供了全新的研究模式，大大促进了肿瘤基础研究与临床应用研究之间的转换。

　　1国际肿瘤转化医学研究进展

　　1.1肿瘤研究是国家医学研究重点资助领域

　　肿瘤研究是美国等发达国家医学研究领域资助的重点。美国NCI作为国家级肿瘤研究机构，负责规划与管理全美范围内的癌症研究。从包括NCI在内的NIH下设27个研究所近5年经费分配情况来看，美国国家癌症研究所（NCI）每年的经费最多，保持在30亿美元以上（表1）。2012财年美国卫生和人类服务部（HHS）划拨NIH预算约320亿美元，其中NCI约为52亿美元，占16.25%。此外，NCI获得美国复苏与再投资法案（Americanrecoveryandreinvestmentact，ARRA）2009财年开始的为期两年从2009财年开始在两年内共获得12.56亿美元的项目资助资金。

　　国家癌症研究所的主要任务是进行癌症研究和资助，大约95%的年度预算用于资助美国和其他国家共650多个机构开展肿瘤相关研究。NCI2010财年和2011财年与肿瘤研究直接相关的所有经费支出（包括美国复苏与再投资法案投资部分）涵盖儿童癌症、癌症预防筛查、癌症护理等主题。见表2。

　　1.2肿瘤转化医学研究相关重点资助领域与项目

　　国际上癌症研究主要围绕白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、结肠癌等疾病开展。癌症基础研究的重点领域包括：肿瘤基因组、相关基因的转录与调控、肿瘤微环境、抑癌机制、肿瘤分子标记物等。

　　美国NIH近年来在癌症及其相关领域的投入居其他各领域之首，每年不少于50亿美元。目前NCI资助的癌症研究重点领域包括：（1）核心研究领域：基因与环境；癌细胞的信号特征及其微环境；癌症预防、诊断及治疗的分子靶标；癌症影像[8]。（2）公共卫生领域：烟草及烟草相关癌症研究；最佳能量平衡（营养与体力活动）；改善癌症医疗质量；改善癌症患者的生存质量[9]。（3）研究平台：启动创新研究；加强临床研究；促进各研究中心的合作，以及加强研究成果的转化[10]。通过3D平台，加速实验室的基础研究，促进成果的临床应用，有利于癌症防治健康资讯的传播，这种资源的整合最终将使大众尽早受益[11]。（4）信息研究：生物信息及癌症大众信息[12-13]。

　　2009年和2010年NCI共获得经济复苏法案13亿美元的资助，经费主要用于加速推进新的

　　肿瘤学临床试验，资助37个有前途的分子靶向治疗药物的临床试验，从而提速癌症患者的个性化治疗；建立个性化癌症治疗及药物开发平台，用于癌症靶向治疗。NCI2013财年获得专项用于转化科学的资金1.15亿元，占NCI总预算58.33亿美元的1.94%，癌症基因组图谱、黑色素瘤和癌症早诊技术等是2013年的预算要点[14]。

　　美国的其他研究机构也投入巨资进行癌症研究，如德克萨斯大学安德森癌症中心2012年9月公布了其癌症“登月”计划，计划在未来10年投资30亿美元，重点开展白血病、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌症相关的基础与临床研究。

　　英国的癌症研究的重点是在分子水平上，针对不同种类的癌症找出病因与危害程度。法国国家科研署医学生物计划与2012健康改革――“勒姆”（Leem）计划把发展早期实验评价新方法等作为加速推进肿瘤学革新的大方向。德国国家基因组研究网络开展前列腺、肠、胰腺、白血病、脑肿瘤等癌症的致病基因研究，系统地分析分子间相互作用，明确癌症发病机制；2008～2011年，德国投入了270万欧元进行基于DNA芯片的癌症诊断方法研究。2012年日本制定的“医疗创新五年战略”中将癌症的转化研究作为重点，为加速基础研究向临床应用的转化，设立了一个专门研究癌症的“种子项目”，持续资助癌症研究领域，并不断筛选、补充新的研究方向。计划资助的基础研究方向包括：肿瘤微环境、肿瘤染色体有丝分裂、癌细胞表观基因组、肿瘤相关基因的转录与调控、络氨酸激酶抑癌机制、肿瘤分子标记物、肿瘤免疫复合物等。

　　印度医学研究理事会一直以来较为重视肿瘤相关疾病的研究，2010～2011年投入8672.1万卢比、2008～2009年投入4876.3万卢比、2007～2008年投入2186万卢比、2002～2006年投入16709.8万卢比用于肿瘤的防治。乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌等癌症为研究的重点领域。

　　1.3以转化中心为依托开展肿瘤转化研究

　　美国的转化医学研究中心一般依托多个医学科研或医疗机构建立，支持多方向转化医学研究[15]。现有的61家转化医学研究中心其依托机构中有肿瘤研究机构的共9所（表3）。以梅奥诊所为例，它支持多方向的转化医学研究，涉及肿瘤研究方向支持的重点领域有细胞生物学、生育治疗、基因治疗、免疫学和免疫治疗等，关注的重点疾病包括胃肠道肿瘤、白血病、神经肿瘤、妇科肿瘤等[16]。

　　1.4肿瘤转化医学研究相关产出不断增多

　　肿瘤学走过了百年以上的历史长河。由于科学技术的迅速发展，生命现象的层层揭密，医疗模式的不断推陈出新，观念和理论的反复更新和构建，以及近年来出现的转化医学研究理念与实践，有力地促进了肿瘤防治研究的深化和发展[17]。

　　1.4.1开设以肿瘤转化医学研究为主题的专业期刊转化医学研究已经成为部分国际期刊的论文收录主题。以“Translational”为关键词在PubMed数据库进行期刊检索，并通过人工筛选得到31本与转化医学相关的杂志，其中与肿瘤转化医学研究直接相关的有4本，分别是Clinical&TranslationalOncology、TranslationalOncology、TranslationalCancerResearch、TranslationalGastrointestinalCancer。

　　Clinical&TranslationalOncology2000年创刊，截止目前发行了12卷，133期，共收录1711篇文章。2009年首次有影响因子，2011年影响因子为1.327。TranslationalOncology2008年创刊，至今一共收录202篇文章，2011年影响因子3.393。其他三本期刊均是2012年创刊，其中TranslationalCancerResearch收录了7篇文章，TranslationalGastrointestinalCancer收录4篇文章。

　　1.4.2肿瘤转化医学研究相关研究论文继续增加随着全球医学科研活动的日益活跃，肿瘤研究相关论文数量不断增多。以Mesh主题词“Neoplasms”在PubMed数据库进行主题词检索，从1916年至今（2012年11月20日）PubMed一共收录2382851篇肿瘤相关的文章，2008年87209篇，2009年90100篇，2010年95144篇，2011年98243篇。肿瘤文献呈逐年增长趋势。

　　转化医学研究通过一段时间的发展，其概念与内涵愈发清晰，逐渐形成一门学科。MESH词表2012年正式收录了“TranslationalMedicalResearch”（定义：Theapplicationofdiscoveriesgeneratedbylaboratoryresearchandpreclinicalstudiestothedevelopmentofclinicaltrialsandstudiesinhumans.Asecondareaoftranslationalresearchconcernsenhancingtheadoptionofbestpractices.）一词，以该词为主题词进行检索，截至2012年11月20日一共检出2362篇文章（图1）。

　　2我国肿瘤转化医学研究进展

　　转化医学研究在我国尚属起步阶段。为促进转化医学研究理念的普及，推动转化医学研究的开展，政府在国家层面医学科技发展规划、计划和重大项目中对转化医学研究领域进行了部署[18]。肿瘤研究领域作为医学研究的重点领域，相关研究项目支持力度不断增强；各地的医学科研、医疗机构也根据自身优势，成立了转化医学研究中心，开展相关研究[19]；转化医学研究理念在肿瘤研究领域已得到了研究者的认同，相关研究成果不断增多。

　　2.1转化医学研究发展规划进入国家层面的科技规划

　　为达到国家卫生科技战略要求，加快基础医学和生物医学研究成果的临床推广和应用，让公众更快受益于医学和生物科技成果，促进医药创新，我国政府在国家层面对转化医学进行了重点部署[20]。

　　2010年10月，在《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议辅导读本》的《加快医疗卫生事业改革发展》一文中明确提出要“以转化医学为核心，大力提升医学科技水平，强化医药卫生重点学科建设”[21]。如今，大力发展转化医学研究已纳入我国“十二五”卫生工作发展规划，提出“大力开展重大慢性病防治和重大公共卫生问题防控的技术创新、转化医学研究与技术推广应用，促进健康和生物医药产业发展”。在转化医学研究机构建设方面，计划依托优势医院建设一批临床/转化医学研究中心，强化临床医学研究，促进基础医学与临床研究的双向交流与互动，加快前沿技术和基础医学研究成果向临床应用的转化，提高诊疗技术水平；依托科研机构及大学建设一批医学交叉科学研究中心，包括系统生物医学研究中心、生物医学工程研究中心、环境健康研究中心等，促进交叉学科发展，为我国的医学科技事业的长远发展与重点突破提供支撑[22]。2.2将肿瘤转化医学研究纳入科技发展计划的重点支持领域

　　为保证转化医学研究所需资金，我国在973、863、重大专项、科技支撑计划等重大计划中支持肿瘤转化医学研究。“973计划”重点开展重大疾病机制，新药靶点作用机制，信号转导及系统生物学的研究；“863计划”以前沿技术研究发展为重点，重点开展肿瘤防治相关的医疗器械、基因组学技术和蛋白质组学技术、医学影像新技术开发研究，建立化学生物学研究平台，建立医疗卫生信息系统和国家级数字卫生数据和平台；“重大新药创新”科技重大专项重视肿瘤的诊治技术的研究。科技支撑计划侧重于转化医学研究平台的建设和重大疾病的诊治技术的临床转化，积极搭建肿瘤转化医学平台。卫生行业科研专项部署以重大疾病为中心的临床研究技术，进行疾病标本资源的收集与整合，建设肿瘤标本资源库。研发诊断治疗技术和器械产品，建设研究型医院。

　　2.2.1国家重点基础研究发展计划（“973计划”）肿瘤基础研究是“973”计划历年来的重点支持方向。2009年以来，在转化医学的思想指导下，973计划在肿瘤研究领域支持了多项转化医学相关研究。2009年度3个相关项目，支持经费为5834万元，2010年7个相关项目，前两年的支持经费为7801万元，2011年有6个相关项目，前两年的支持经费为7359万元，2012年支持的项目数为2个。

　　2.2.2国家高技术研究发展计划（“863计划”）2012年“863计划”在“重大疾病的分子分型与个体化诊疗技术”和“重大疾病的基因组技术”这两个项目中，计划开展肿瘤转化医学相关研究[23]。

　　重大疾病的分子分型与个体化诊疗技术。该立项支持的课题主要集中于肿瘤（肺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、白血病）、心血管疾病（动脉粥样硬化）等6种重大疾病的分子分型和个体化诊疗等研究方向。以我国丰富的临床资源和基因组平台为基础，以现代生物技术与临床研究相结合为手段，组建单病种临床研究多中心协作组，建立单病种标本库和数据库，研究个体化的诊疗方案，并推广至临床使用。拟支持的经费为2亿元人民币，在肿瘤方向的支持经费为8000万人民币。

　　重大疾病的基因组技术。本项目选择威胁我国人口健康的常见重大疾病：食管癌、肺癌等5种疾病为突破口，进行总体设计和联合攻关，通过全基因组关联分析和药物基因组学研究，阐述上述5种重大疾病致病的遗传机理、药物基因组学相关基因多态性与药物疗效和安全性的相互关系，发现新的遗传标志物和预警靶点等，为中国人群多发复杂重大疾病的诊断、预防和安全有效用药提供理论依据、技术支持和人才储备。拟支持的经费为2亿元人民币，在食管癌、肺癌方向的支持经费为3900万人民币。

　　2.2.3国家科技支撑计划2012年，国家科技支撑计划安排了“恶性肿瘤转化医学和综合防控技术研究”“恶性肿瘤诊治新技术和新方法研究”“先进肿瘤治疗装备和材料研发”等项目，支持肿瘤转化医学研究[24]。

　　2.2.4国家自然科学基金肿瘤研究一直是国家自然科学基金的重点资助领域之一。近年来，国家自然科学基金委员会对肿瘤研究支持力度不断增大，支持的项目数量和金额都逐年增多[25]。近五年资助情况如表4。

　　国家自然科学基金“十二五”规划在学科发展战略中特别提出“重点支持转化医学以及整合医学研究”，并将“肿瘤发生、发展、转归及肿瘤预防、诊断和治疗新方法的基础研究”列为资助的重点领域之一，设置了基于肿瘤微环境、生物学特征、分子网络、遗传和表观遗传基础的标志物研究与应用，肿瘤干细胞，肿瘤生物治疗，耐药机制及抗癌新靶点等主要研究方向。

　　2.3我国转化医学研究中心建设初具规模

　　近年来，我国依托医院、高校建立了一批以转化医学研究为主旨的研究中心，开展包括肿瘤等重大疾病在内的转化医学研究工作。2006年，我国成立了第一家转化医学研究中心，截至2011年底，国内共成立转化医学研究中心51家，其中21家成立于2011年[26]。其中以医院为依托的转化医学研究中心占41%，如长海医院与国内多家医学研究机构及生产厂家合作成立的长海医院临床与转化医学中心，聚焦肿瘤、心脑血管病与干细胞的研究与临床应用。以高等医科院校为依托的转化医学研究中心占31%，如中南大学转化医学研究中心，其主要研究方向是恶性肿瘤等重大疾病研究。以研究所为依托的转化医学研究中心占22%，如中国科学院深圳先进技术研究院成立的转化医学研究与发展中心。此外，还包括3家以企业为依托的转化医学研究中心。

　　2.4我国肿瘤转化医学研究产出

　　我国转化医学研究相关杂志的发展仍处于起步阶段[20]，截止到2012年12月，国内有2家以“转化医学”为主题的专业性期刊。2011年创刊的《转化医学研究（电子版）》关注开发和利用各种组学方法以及分子生物学数据库，各种重大疾病生物标志物及药物靶标研究，疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估研究，治疗方法和新药物的开发，以及实验室研究、临床需求、公众健康和卫生管理、政策和经济等多方面内容，到2012年11月止已发行4期，收录30多篇文章[27]。《转化医学杂志》是由《海军总医院学报》2012年更名而来，主要刊登分子标志物的鉴定和应用，基于分子分型的个体化治疗，疾病治疗反应和预后的评估与预测等相关研究文章[28]。

　　随着转化医学研究理念与模式的推广，以转化医学为研究对象或研究手段的中文期刊论文逐渐增多。选择中国生物医学文献服务系统作为数据来源，以“肿瘤”为主题词，组配“转化医学”为关键词进行检索。截至2012年12月4日，检索结果为52条记录。2009年发表论文数为4篇，2010年5篇，2011年23篇，2012年20篇。从论文作者的地域分布来看，肿瘤转化医学的研究人员主要集中在北京、上海和江苏。3结语

　　现代医学发展历史表明，未来医学突破性的进展有赖于与其他学科的交叉与结合。转化医学研究鼓励和促进基础和临床交叉，鼓励科研成果的转化，进而加速人类对生命科学和疾病的认知。转化医学模式将对探索临床治疗新方法、开拓预防医学新途径、改变新药研发模式做出革命性的贡献。转化医学已成为指导医学研究和发展的根本方针。

　　随着我国经济发展，现代化、城市化、工业化的不断加快，人口的老龄化日益加剧和生活方式的改变，癌症的发病率与死亡率总体呈上升趋势，恶性肿瘤在我国的流行趋势严峻。2004～2005年全国第三次死因回顾抽样调查显示，癌症位居全部死因的第二位，仅次于心血管疾病[29]。根据WHO的统计数据，估计中国每年新发癌症病例282万例，因癌症死亡病例196万例。目前，我国前五位发病的癌症是：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌；死亡前五位的恶性肿瘤是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌。

　　肿瘤的防控工作是全球重大的医学难题之一，针对肿瘤开展临床和转化医学研究，能够使最新的诊疗技术以负担得起的方式尽快用于临床实践。以转化医学中心为依托，以肿瘤防治的早诊早治和预防为重点，实现部分重点肿瘤发病率和病死率双降的突破，将是我国肿瘤转化医学的主要研究任务。