消化道肿瘤与凝血功能的研究进展

李致玲1 李桂香2

1.兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州 730030；2.兰州大学第二医院肿瘤内科，甘肃兰州 730030

[摘要] 消化道肿瘤患者体内存在凝血异常，主要表现为PT、APTT、PLT、FIB、D-二聚体及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、组织因子（TF）水平的增高，且与肿瘤的分期相关，提示消化道肿瘤患者容易合并出血或血栓形成。凝血异常产生的主要机制包括肿瘤细胞本身分泌黏蛋白、组织因子、肿瘤坏死因子( TNF) 和血管内皮生长因子( VEGF)及与血细胞相互作用，损伤血管内皮细胞，激活血小板等导致凝血功能异常。因此，凝血因子活性、纤溶系统分子标志物水平、监测血浆凝血指标，对容易形成血栓的高危患者及早给予药物性干预,可以有效的延长患者生命、并降低死亡率。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 ] 消化道肿瘤；凝血功能；凝血因子

[中图分类号] R73　[文献标识码] A　[文章编号] 1672-5654（2014）08（a）-0197-02

恶性肿瘤是一种对人类健康危害极大的常见病，据统计2009年恶性肿瘤已经超越心脑血管疾病，排到了我国城乡居民死亡原因的首位[1]。其中消化道肿瘤的死亡率占恶性肿瘤总死亡率的50%左右[2]。自1865年Trousseau首先提出恶性肿瘤患者体内存在高凝状态之后，人们对凝血系统和肿瘤的关系进行了广泛而深入的研究[3]。最新研究资料表明,多发性远处转移和并发血栓性疾病是恶性肿瘤患者两大主要死因,特别是晚期患者更加突出[4],血栓形成已成为恶性肿瘤患者第二位常见死因[5]。研究发现肿瘤患者凝血指标PT（凝血酶原时间）、APTT（部分凝血活酶时间）、PLT（血小板）、FIB（纤维蛋白原）、D-二聚体及凝血因子Ⅶ、Ⅷ、组织因子（TF）水平较正常对照组明显升高，尤其在晚期患者中这些指标的变化更为明显[6]。此次就消化道肿瘤合并凝血功能异常的预防，临床表现、形成的机理和治疗等各个方面进行了综合的描述。

1 凝血异常的主要机制

肿瘤患者凝血功能异常的机制比较复杂，如发生蛋白代谢异常，急性炎症反应，细胞坏死，血流动力学改变( 如卧床导致血流减慢) 一般因素都有助于凝血的激活，肿瘤细胞特殊的促凝机制是比较关键的因素。研究发现肿瘤细胞可通过多种途径影响止凝血系统的功能，一是肿瘤细胞本身的活性，包括纤维蛋白溶解活性、促凝活性( PCAs)及组织因子、分泌黏蛋白、肿瘤坏死因子( TNF) 和血管内皮生长因子( VEGF) 活性; 二是直接与其他血细胞相互作用，损伤血管内皮细胞，激活血小板等打破了促凝与抗凝之间的平衡，导致凝血功能异常。

TF（组织因子，凝血因子Ⅲ）是外源性凝血系统的启动者，与FⅦ结合后引发凝血级联反应, 在正常生理性止血中发挥重要作用。近年来研究发现FⅦ与T F还与肿瘤的生长、浸润、转移、血管生成以及预后、分化等密切相关，Ozturk 等[7]、张仁华[8]发现结肠癌患者血浆TF水平显著高于健康对照组，且与Dukes分期呈正相关。潘学谊[9]等研究发现消化道肿瘤患者血浆中凝血因子FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅩ水平较正常对照组明显升高,且复发转移组较未复发转移组升高明显。汤坚强[10]等研究发现大肠癌组织高表达FⅦ，姚一芸[11]、邹丽芳[12]等研究发现消化道肿瘤患者血浆中TF、FIB、tPA（组织型纤溶酶原激活物）血浆浓度均高于正常对照，且FIB含量升高与肿瘤的严重程度密切相关，说明肿瘤患者存在着血液高凝状态。

2 临床表现

2.1 血栓前状态

血栓前状态(prethrombotic state,PTS)又称血液高凝状态(hypercoagulable state, HCS),是一种由多种因素引起的止血、凝血，抗凝系统失调的病理过程，容易导致血栓形成的多种血液学变化。

2.2 血栓的形成

不同的随栓塞部位有着不同的表现, 如有胸闷、恶心、呕吐、气短、腹痛、腹胀等通常要考虑内脏是否有血栓栓塞。常见的有肢体疼痛、肿胀、皮肤温度的变化、反复发作的游走性无菌性血栓性静脉炎以及动脉搏动减弱多为肢体血栓的临床表现。

3 预防与治疗

3.1预防

恶性肿瘤患者凝血功能的异常是继发性的改变,血栓前的状态更容易形成癌栓,从而使肿瘤细胞逃避免疫的攻击以及机械性的损伤,血管内皮细胞的损害、毛细血管的阻塞,使其更容易造成癌细胞的浸润、黏附和转移。所以在临床上应该进一步提高监测的水平。PLT、PT、TT、APTT、D-二聚体水平是比较常用的检测指标，CT、B超、MRI对高凝状态的诊断意义很小，通常要依靠血管造影、超声多普勒等方法对静脉中的血栓进行诊断。

3.2 治疗

一般在恶性肿瘤患者凝血功能正常的情况下不需要进行预防性的抗凝治疗。当凝血功能异常时,因为抗凝治疗有可能导致出血，到目前为止预防性抗凝治疗的必要性还没有定论，血栓形成一旦被确诊就必须进行抗凝治疗。Zangari M 等[14]、Marchena PJ等[15]、高玉花等[16]一致认为恶性肿瘤合并肺栓塞患者应根据患者病情积极行溶栓或抗凝治疗可提高患者预后。临床上对于存在危险因素、尤其是同时存在多种危险因素的病例，应加强预防和及时识别PE(肺栓塞)的意识，注意其中部分人存在隐藏的危险因素[17]。

综上所述,消化道肿瘤患者通常处于血栓前状态,表现为多种凝血和纤溶指标异常,而凝血和纤溶系统功能紊乱又会促进肿瘤的浸润、生长、转移。因此,动态持续观察患者凝血和纤溶系统分子标志物水平的改变,对血栓形成高危患者及早进行药物性干预,不仅可以延长患者生命还能降低死亡率。

[教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献]

[1] 陈万青,张思维,郑荣寿,等.中国2009年恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2013(1):2-12.

[2] 季之森，沙云凤，刘月勤．Cyclin D1、CA242、CA199与CEA联合检测对消化道肿瘤的早期诊断价值[J]．山东医药，2011，51(9):82－83．

[3] 王盛兰.凝血酶促进肿瘤血管生成机制研究进展[J].肿瘤防治研究,2006,33(2):130-132.

[4] 段朝霞,刘锋,冯云,等.组织因子及其抑制剂-1、2与肿瘤转移及血栓形成的相关性研究[J].肿瘤研究与临床,2010,22(4):228-234.

[5] NiessenF, Furlan-Freguia C, Fernandez J A, et al.Endogenous EPCR/aPC-PAR 1 signaling prevents inflammation-induced vascular leakage and lethality.Blood 2009(113):2859-2866

[6] UNSAL E，ATALAY F，ATIKCN S，et al.Prognostic significance of hemostatic parameters in patients with lung cancer[J].Respir Med，2004，98（2）：93-98.

[7] Ozturk M, Sengul N, Dagli M, et al. Global fibrinolytic capacity incolorectalcancer: a new clue to occult fibrinolysis [J].Clin Appl Thromb Hemost,2003,9（2）:151-154.

[8] 张仁华,王加勇,孙晓慧,等.结肠癌患者凝血与纤溶分子标志物的检测及其临床意义[J].中国现代普通外科进展,2009(6):13.

[9] 潘学谊,商谊,郭煜,等.恶性肿瘤患者血浆凝血因子变化的临床意义[J].血栓与止血学,2005,10(4):164-166.

[10] 汤坚强,樊庆,万远廉,等.组织因子/凝血因子在大肠癌中的异位表达及其临床意义[J].北京大学（医学版），2009(5)：531-536.

[11] 姚一芸,胡钧培,叶为德.消化系统恶性肿瘤患者止凝血异常的研究[J].血栓与止血学,2007,12(6):254-255.

[12] 邹丽芳,姚一芸,窦红菊,等.消化系统恶性肿瘤复发转移患者止凝血功能的研究[J].血栓与止血学,2011,17(5):214-218.

[13] Meyer G,Belmont L.Cancer and venous thromboembolism[J].Rev Mal Respir,2011,28(4):443-452.

[14] Zangari M, Fink L M, Elice F, et al. Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009,27(29):4865-4873.

[15] Marchena PJ,Nieto JA,Guil M,et al.Long-term therapy with low-molecular-weight heparin in cancer patients with venous thromboembolism[J].Thromb Haemost,2012,107(1):37-43.

[16] 高玉花,葛洪峰,翟彦杰,等.恶性肿瘤合并肺栓塞40例临床病例分析[J].中华肿瘤防治杂志,2010,17(20):1662-1664.

[17] Racil H,Laaribi G,Cherif H,et al.Lung cancer with venous thrombo-embolism clinical characteristics[J].TunisMed,2011,89(7):616-620.

（收稿日期：2014-05-10）