厄洛替尼在恶性脑胶质瘤中的应用

冯星来 陈晓钟

杭州浙江省肿瘤医院放疗科，杭州浙江 310022

[摘要] 该研究分析了EGFR或EGFR vⅢ过表达是恶性脑胶质瘤的生物标志特征之一。总结得出结论：EGFR抑制剂之一的厄洛替尼有望成为新的治疗方法。有必要对耐药机制进一步研究，对联合药物方案、药物使用先后顺序、剂量进行尝试，以获得更佳疗效。

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关键词 脑肿瘤; 神经胶质瘤; 受体， 表皮生长因子

[中图分类号] R734.2[文献标识码] A[文章编号] 1674-074２（２０１4）07（a）－０197-02

[作者简介] 冯星来（1978.5-），男，浙江嘉兴人，本科，主治医师，研究方向：肿瘤内科学。

[通讯作者] 陈晓钟（1965.8-），男，主任医师，浙江杭州人，医学博士，研究方向：肿瘤放射治疗，E-mail：vip20112012@163.com。

恶性脑胶质瘤主要是指Ⅲ、Ⅳ级脑胶质细胞瘤，包括间变性星形细胞瘤、多形性脑胶质母细胞瘤、脑胶质肉瘤等。过度激活的表皮生长因子受体（EGFR）可导致肿瘤细胞增殖、血管生成、局部浸润等，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可通过阻断细胞内酪氨酸的自身磷酸化，抑制EGFR激活，从而加速细胞凋亡。诸多临床试验使用厄洛替尼治疗初治或复发恶性脑胶质瘤，为治疗提供了新的途径。

1初治恶性脑胶质瘤

Krishnan等[1]在Ⅰ期临床研究对19例脑胶质母细胞瘤患者给予厄洛替尼，19例患者中9例为穿刺证实脑胶质母细胞瘤，5例经肿瘤不完全切除，7例经完全手术切除，术后进行放疗（60 Gy）和厄洛替尼的分子靶向治疗，根据厄洛替尼每日剂量水平分为3组：9例100 mg/d、7例150 mg/d、3例200 mg/d，服药直至肿瘤进展，中位随访时间52周内，16例患者出现进展，13例患者因进展而死亡，无进展生存期（progression-free survival，PFS）为26周，中位总生存时间（overall survival，OS）为55周，治疗期间仅1例患者出现严重口腔炎而减低剂量。该研究初步显示了厄洛替尼100～200 mg剂量范围内对初治恶性脑胶质瘤具有一定治疗作用。

厄洛替尼联合替莫唑胺的治疗效果结论不一，N0177临床试验中[2]对97例脑胶质母细胞瘤进行放疗、替莫唑胺化疗联合厄洛替尼的综合治疗，厄洛替尼150 mg/d直至肿瘤进展。初步结果显示OS为15.3个月，但与欧洲及加拿大两项临床研究中的放疗联合替莫唑胺组数据相比[3-4]，放化疗联合厄洛替尼未显示出明显的生存优势，治疗期间有1例患者因中性粒细胞4度骨髓抑制出现感染性肺炎，2例出现4度呼吸困难，7例出现白细胞4度骨髓移植，4例出现血小板4度骨髓抑制。Peereboom等[5]的Ⅱ期临床研究结果表明，厄洛替尼联合替莫唑胺化疗效果甚微，且毒性较大，该研究显示3、4度骨髓抑制现象十分明显。在Prados等[6]的Ⅱ期临床研究中，共入组多形性脑胶质母细胞瘤和脑胶质肉瘤65例，同样采取放化疗联合厄洛替尼的治疗模式，OS达19.3个月，对比放化疗组历史数据（14.3个月），厄洛替尼组生存优势明显，3度治疗相关不良反应较多，但处于可控制范围内，研究还同时指出甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子状态、PTEN表达与治疗有效率存在一定的相关性。

2复发恶性脑胶质瘤

恶性脑胶质瘤治疗后一旦复发，预后极差，目前对复发恶性脑胶质瘤的治疗无标准方案，2006年后众多学者试图使用分子靶向药物厄洛替尼来治疗复发恶性脑胶质瘤。Prados等[7]首先使用厄洛替尼治疗复发恶性恶性脑胶质瘤83例，治疗后4例出现部分缓解（PR），6例PFS时间＞6个月，对于未服用抗惊厥药物的患者厄洛替尼剂量推荐为200 mg/d，同时服用抗惊厥药物以及替莫唑胺的患者剂量为450 mg/d，对于仅同时服用抗惊厥药患者剂量最高可达500 mg/d，研究同时表明，对于所有患者厄洛替尼剂量的加大并未导致严重治疗并发症的发生。

2008—2010年主要有4项Ⅰ、Ⅱ期临床试验[12-15]观察了厄洛替尼在复发恶性脑胶质上的疗效，厄洛替尼单药治疗复发脑胶质母细胞瘤48例，患者每日服用150 mg/d厄洛替尼直至疾病进展，同时服用抗惊厥药物患者剂量加大至300 mg/d，1例患者出现完全缓解，3例患者疾病部分缓解，生存时间为9.7个月，23%患者出现了3～4度腹泻，该试验[8]初步显示了厄洛替尼在复发恶性脑胶质瘤上的治疗作用。恶性脑胶质瘤的浸润、复发伴随着多个信号传导通路调控蛋白的活化异常，如血管内皮生长因子[9]、雷帕霉素靶蛋白[10]、STAT1蛋白质[11]等，同时对EGFR和以上蛋白进行抑制并未发现临床协同作用，厄洛替尼联合雷帕霉素靶蛋白抑制剂[12]6个月PFS为3.1%，作用微弱，几乎可以忽略；厄洛替尼联合贝伐单抗[13]治疗57例复发恶性脑胶质瘤（其中脑胶质母细胞瘤25例，间变性星形细胞瘤32例），脑胶质母细胞瘤组6个月PFS为28%，OS为42周；间变性星形细胞瘤组6个月PFS为44%，OS为71周，皮疹、腹泻、乏力和黏膜炎为常见并发症，但以1、2度为主，生存数据与复发恶性脑胶质瘤比较无明显优势。卡铂被认为是复发恶性脑胶质瘤治疗可能有效的化疗药物之一，但卡铂联合厄洛替尼的效果依然不佳[14]，6个月PFS仅为14%，OS为30周。

van den Bent MJ[15]随机对比了厄洛替尼与替莫唑胺或卡莫司汀的疗效，入选108例放疗后进展脑胶质母细胞瘤患者，其中54例采取厄洛替尼单药治疗，54例采取替莫唑胺或卡莫司汀化疗，6个月PFS为主要观察目标。结果显示，厄洛替尼组6个月PFS为11.4%，而化疗组为24%，厄洛替尼未显示出与化疗药物的治疗优势。该研究认为pAKT蛋白低表达患者有可能从厄洛替尼治疗中获益。

对于复发恶性脑胶质瘤的治疗，厄洛替尼对比替莫唑胺、卡莫司汀等未显示明显的治疗优势，目前的联合方案亦未达理想效果，有必要对联合药物方案、药物使用先后顺序、剂量进行尝试，以获得更进一步的临床疗效。

3. 恶性脑胶质瘤的可能耐药机制

虽然动物试验[16]显示厄洛替尼能够增加大鼠脑胶质母细胞瘤放射敏感性。有临床试验[17]表明，口服厄洛替尼后，药物穿过血脑屏障的效率很低，血脑屏障上高表达药泵蛋白：P-GP、MRP2、ABCC2等，使得厄洛替尼进入脑组织的浓度更低。

非小细胞肺癌组织上EGFR酪氨酸激酶结构域的变化与患者对EGFR抑制剂的有效性相关，但在恶性脑胶质瘤上未发现此类变化[18]。PTEN-Akt-mTOR信号传递轴可能与恶性脑胶质瘤耐药有关，位于10号染色体长臂上的抑癌基因PTEN的失活与EGFR过表达、基因重排长同时发生，伴随着PTEN失活或EGFR过表达，PI3K被激活，进一步激活Akt，从而激活下游信号传导通路。目前有研究认为，EGFRvⅢ与PTEN的协同表达均是厄洛替尼等EGFR抑制剂对恶性脑胶质瘤有效的生物学标志[19]，但仍有许多临床试验证明EGFRvⅢ、PTEN状态与疗效无明确关系[14-15]。具体机制及明确结果仍有待临床进一步观察研究。

4结语

EGFR或EGFR vⅢ过表达是恶性脑胶质瘤的生物标志特征之一，EGFR抑制剂之一的厄洛替尼有望成为新的治疗方法，但由于各种耐药机制的存在，目前Ⅰ、Ⅱ期临床研究尚未取得理想的疗效，有必要对耐药机制进一步研究，对联合药物方案、药物使用先后顺序、剂量进行尝试，以获得更佳疗效。

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（收稿日期：2014-04-01）