腹膜透析患者脂联素、瘦素和脂代谢状态的相关性研究

　　摘要：目的 明确相关代谢异常导致的脂肪因子水平异常可能会对患者脂代谢状态产生影响并在一定程度上导致了向心性肥胖，最终在腹膜透析患者心脑血管疾病的发生过程中发挥一定作用。方法 入选长期随访的腹膜透析患者30例、新收治的CKD5期未透析患者30例及健康对照人群30例。分别测量其身高、体重、腰围，计算体重指数（BMI）；测定其空腹血糖、空腹血脂（TC、TG、）、肝肾功能等；双抗夹心ELISA法测定人脂联素及抵抗素水平。探讨这些指标之间的相关性。采用SPSS 21.0对数据进行统计分析，P<0.0001为差异具有统计学意义。结果 PD组，CKD5期未透析组腰围、Cr、BUN、TG均高于健康对照组（P<0.0001）PD组腰围，TG高于CKD5期未透析组（P<0.0001）。余临床数据无明显差异。PD组FBG高于正常对照组（P<0.0001），CKD5期组FBG与正常对照组无明显差异。以BMI为标准，PD组中肥胖患者所占比例为27%，以腰围标准，PD组中腹型肥胖患者所占比例为16%。以TG及FBG为标准PD患者中存在糖脂代谢紊乱的比例占71.3%。PD组患者腹围与脂联素，抵抗素成负相关。（r=-0.94438，-0.95912，P<0.0001 ）CRF组患者腹围与脂联素成负相关（r=-0.96412，P<0.0001 ）。结论 ①PD患者较CKD5期患者及正常人群存在明显的向心性肥胖和糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗。其发生原因为多种脂肪因子及机体内分泌调节的结果。②无论是CKD5期患者还是PD组患者，CRF患者腰围与其血清脂联素水平成负相关，患者脂联素水平的变化可以作为预估患者腰围增大及向心性肥胖的一项指标。 

　　关键词：腹膜透析；CKD5期；腰围；血清脂联素；抵抗素；胰岛素抵抗 

　　慢性肾脏病的发病率一直居高不下，其中腹膜透析技术在近年来已经取得了较大改善。但慢性肾脏病的死亡率仍未见明显降低，尤其是腹透患者心脑血管疾病发病率及死亡率仍然居高不下。研究发现对于腹膜透析治疗患者，向心性肥胖及糖脂代谢紊乱的发生率更是显著高于正常人群。这种情况的发生可能由于高糖腹透液的大量使用导致患者糖脂代谢紊乱，造成大量脂肪堆积导致患者向心性肥胖，最终造成患者末梢血管弹性减低及动脉粥样硬化，导致患者心脑血管意外的发生。目前的研究一般以患者腹围为标准评价是否发生向心性肥胖，以患者血脂，血糖水平评估患者糖脂代谢异常情况。由于腹膜透析血液动力学稳定，能较好的保留残肾功能，因此临床上得到越来越广泛的应用，因此对于患者心脑血管事件的发生可能性的评估及预测就显得尤为重要。尤其是在肥胖导致脂肪代谢紊乱导致的心脑血管并发症的发病率居高不下的情况下，本研究意义更加重大[1]。腹透患者可能由于长期腹膜透析应用含高渗葡萄糖的腹透液，导致患者自身的葡萄糖负荷加重，在腹透液存腹过程中葡萄糖可被吸收，继而使得患者脂肪组织含量增加，其中以内脏脂肪和腹部皮下脂肪增多为主要表现的向心性肥胖最为明显，这更易造成糖脂代谢紊乱从而造成心脑血管意外的发生。同时葡萄糖的大量吸收还会导致患者血糖不断升高，造成胰岛素抵抗，加重患者的糖尿病倾向，进一步使血液粘稠度的增加，进一步增加了其患心脑血管病发病的危险性。因此研究分析腹透患者体内脂肪因子代谢水平变化及其与患者向心性肥胖的关系以及其对患者胰岛素抵抗发生，发展的影响具有重要的意义。 

　　在目前发现的由脂肪组织分泌的脂肪因子包括脂联素、瘦素、抵抗素、网膜素等。其中脂联素是维持胰岛素敏感性的重要的脂肪因子。目前已有研究发现其具有心血管保护作用。近期已有实验证明脂联素可以增加细胞葡萄糖转运子4（GLUT4）数量进而促进葡萄糖向肌肉细胞内转运；抑制糖异生和肝糖输出；促进脂肪酸的摄取代谢，降低游离脂肪酸（FFA）的水平[2]；而抵抗素则是肥胖及胰岛素抵抗的重要促进激素，随着抵抗素水平的增加，胰岛素的抵抗程度加重。同时研究发现抵抗素，瘦素，脂联素等脂肪因子还存在相互影响及相互制约，机体内各脂肪因子的水平并不与单一因素直接相关，而是与机体内应激反应及机体内环境再平衡过程有关，即当慢性肾脏病患者肾功能受损后，体内大量代谢毒性产物无法正常代谢病排出体外，造成机体平衡被打破，随着病情的进一步演进，机体会进一步对相应的内环境进行适应并作出调整，产生一系列应激反应。此过程造成各脂肪因子进一步的调整变化，同时也促使机体内糖脂代谢发生变化。而对于腹膜透析患者而言，腹膜透析等进一步治疗同时引入了高糖腹透液，对腹透液中葡萄糖的吸收引发了机体代谢的新变化，这一变化主要表现于机体糖脂代谢的改变及患者全身脂肪的重新分布。最终，在一系列变化的过程中患者达到性的机体再平衡[3]，这一过程也决定了疾病的新的转归，直接决定了患者的疾病预后及治疗效果。 

　　本研究将通过具体的试验数据观察各脂肪因子与患者各项临床指标的数值观察上述关系，找出相关性对患者腹膜透析疗效效果及预后评估具有重要的临床及科研意义。 

　　1临床资料 

　　本研究以天津医科大学第二医院肾内科长期随访的腹膜透析患者30例、新收治的CKD-V期透析前患者30例及正常对照人群30例作为研究对象。分别测量其身高、体重、腰围，计算体重指数（BMI）；测定其空腹血糖、空腹血脂（TC、TG）、肝肾功能、及胰岛素抵抗水平；双抗夹心ELISA法测定人脂联素，抵抗素水平；之后采用SPSS 21.0对数据进行统计分析。探讨这些指标之间及与向心性肥胖及胰岛素抵抗的相关性，旨在为预防腹膜透析患者心脑血管等疾病起到一定的指导作用。 

　　2结果 

　　2.1 PD组、CKD5期未透析组和健康对照组的一般情况比较，见表1。 

　　2.2 PD组患者腹围WC与其它各临床指标的比较，见表2，图1。 

　　图1 PD组患者腹围与脂联素关系 

　　3讨论 

　　腹膜透析作为一种肾脏替代治疗的方法，为ESRD患者维持生命的有效，可持续，稳定的治疗方式。目前，全球将近有214500个腹膜透析患者，占总透析人数的18%，这其中72%在发展中国家，28%在发达国家。从2009年～2014年，腹膜透析患者在发展中国家增加了将近1.8倍[4]。随着ESRD患者的增多，我们希望能通过透析项目的发展来进一步提高ESRD患者的生存率及生活质量。 

　　在PD患者中，很多患者出现腹部脂肪堆积并发生向心性肥胖，继而出现糖脂代谢紊乱导致的心血管意外的发生。以往研究认为其主要原因可能是由于PD治疗依靠高渗的腹膜透析液来实现超滤，其中葡萄糖是最常用及最主要的高渗制剂。葡萄糖一方面可以产生有效的超滤作用且价格低廉，但另一方面它也并不是一种十分理想的腹透液溶质。有研究资料显示，葡萄糖的超滤作用维持的时间较短，并且重吸收葡萄糖会使患者增加对热量的吸收，有研究发现腹膜透析液葡萄糖吸收量和腰围呈正相关（r=0.48；P<0.05）[5]。使得患者易发生糖代谢紊乱，出现胰岛素抵抗，和脂代谢紊乱，高脂血症，造成患者肥胖，尤其是腹型肥胖（即向心性肥胖）明显，造成患者血管微炎症和血压粘稠度增大，末梢血流动力学改变及动脉粥样硬化。大大增加了患者心血管事件的发生率[6]。 

　　本研究通过测量计算PD组患者的腰围及BMI，发现PD组患者BMI、TC与CKD5期未透析组及健康对照组相比不具有统计学意义（P>0.0001），但是PD组腰围明显较另外两组增大（P<0.0001）。以BMI为标准，PD组中肥胖患者所占比例为27%，以腰围标准，PD组中腹型肥胖患者所占比例为16%。以TG及FBG为标准PD患者中存在糖脂代谢紊乱的比例占71.3%。由于在既往的研究中腰围已经被证实是判定PD患者是否存在腹部脂肪堆积的一个可靠指标[7]同时，TG也是判断人体脂肪代谢的重要指标，因此说明在PD组存在明显的腹型肥胖及糖脂代谢紊乱。而且我们的研究结果也说明PD组大多数患者均存在不同程度的肥胖，并且以腹型肥胖为主。一般而言，患者在接受PD治疗最开始的半年内体脂含量逐渐增加，内脏脂肪增加尤为明显[8]，并且随着透析时间的延长，腹部脂肪堆积逐渐增加。透析前体脂含量低的患者透析后内脏脂肪和皮下脂肪增高的更明显。分析其原因主要可能是由于高糖腹透液的大量使用导致腹膜大量吸收葡萄糖，导致血糖升高，进一步加剧患者胰岛素抵抗，造成患者皮下脂肪的大量堆积及糖脂代谢紊乱，尤其是腹部脂肪的大量堆积，表现为患者腰围增大。此外我们在研究中发现PD组和CKD5期未透析组患者均存在糖脂代谢紊乱， PD组TG高于CKD5期未透析组及正常对照组（P<0.0001），而这正是肥胖或代谢综合征的重要标志， PD患者及CKD患者在肾功能衰竭早期就可能已经出现脂代谢紊乱，并且随着病情的进展而逐步加重。可能原因为：①肝脏甘油三酯脂酶（HTGL） 、脂蛋白脂酶（LPL）在毒性代谢产物作用下失活，极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）代谢障碍，其结构改变或受体减少，使得血浆中低密度脂蛋白（IDL）和VLDL颗粒在体内长期蓄积，不能完全被清除，最终导致血脂含量增多。②CRF患者体内大量毒素的聚集导致血管内微炎症状态的加剧，导致大量组织细胞分解，内部多余糖脂入血。③PD患者体内可有蛋白质从腹透液中丢失，使得代偿性肝脏脂蛋白的合成增加。 

　　同时本研究中还发现PD组患者PD组中患者腹围与 FBG 并无明显相关性（P>0.0001）。同时PD组患者血糖水平明显高于CKD5期组及正常对照组。这种现象产生的原因可能是①PD患者血糖水平不一定随高糖腹透液中葡萄糖浓度的增加而升高。PD患者的血糖水平还与患者自身体质及胰岛素抵抗发生程度等其他因素有关。②PD组患者体内其他脂肪因子的含量对葡萄糖的重吸收造成影响，已有研究中发现脂联素，抵抗素，瘦素等多种脂肪因子都会对患者脂肪水平造成影响。③患者的透析治疗时间，透析液浓度等其他因素也会对患者的腹部脂肪堆积造成影响。研究发现患者腰围的大小与透析时间成正相关。因此，PD组患者腰围的大小与多种因素有关，是机体复杂代谢作用的结果。并且PD组较CKD组与正常对照组而言存在明显的向心性肥胖及糖脂代谢紊乱。 

　　临床研究证实腹部脂肪过量堆积已经被认为是代谢紊乱和心血管事件的一项危险因素。研究发现过量的腹部脂肪堆积会是心脑血管符合明显加重。CT扫描下腹部脂肪面积较大的患者左心室重量指数明显增大，左室射血分数明显增多。这主要可能由于过量的脂肪堆积导致血管内皮微炎症，刺激机体血压升高，心脏泵血负担加重。同时大量的脂肪沉积也造成末梢血液动力改变。而且，脂肪细胞一直被认为是一种负责储存能量的器官但同时也是一个内分泌器官[8]。在CKD患者中脂肪组织同样具有异常的分泌功能。脂联素、抵抗素，瘦素、IL-6、TNF-α等均是由脂肪组织表达和分泌的脂肪细胞因子及促炎因子，各种相关因子综合作用，相互制约，相互影响，导致系统的炎症状态，导致糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗及CVD等。 

　　因此，PD患者由于长期应用高糖腹透液更易出现腹型肥胖，内脏脂肪含量增多。过量的脂肪细胞作为一类强大的内分泌器官，它分泌的各类脂肪细胞因子及炎症因子均可对机体代谢造成各类影响，为糖脂代谢的过程造成进一步的影响。因此它们已经成为代谢紊乱和心血管并发症的重要影响因素。因此研究探讨各类脂肪因子在PD患者中的作用对于指导及预防心血管事件具有重要意义。 

　　本研究还发现，无论在PD组还是在CKD组，腹围与脂联素都成明显负相关（r=-0.94438，-0.96412，P<0.0001），原因分析：①血清脂联素是一种十分重要的胰岛素增敏剂，因此在机体糖脂代谢中起到十分重要的作用。血清脂联素可以抑制血糖升高及血管内脂质分子聚集，防止血管内皮受损及血管粥样硬化。血清脂联素的水平高低与患者心血管事件的发生息息相关，并可以防治患者过度肥胖。在腹膜透析组患者的治疗过程中，血清脂联素的降低导致患者内脏脂肪堆积并直接表现为腹型肥胖。②腹型肥胖的发生也同时造成患者进一步发展为胰岛素抵抗。造成患者血糖水平变化。血糖进一步升高导致其他脂肪因子如血清抵抗素，瘦素水平升高，进一步抑制血清脂联素的产生[9]。本研究中PD组患者包括糖尿病肾病患者在内，全部出现空腹血糖增高，这其中与患者持续应用高糖腹透液导致腹膜过量吸收葡萄糖造成脂联素水平降低有着密切关系。研究发现脂联素还具有血管内皮保护功能，脂联素水平降低将导致相当程度的内皮功能障碍，而内皮功能障碍和心血管疾病有关，在各类疾病的致病机制中发挥了一定的作用。 

　　此外，既往研究发现在CRF患者人群中，无论应用透析治疗与否，均存在慢性炎症状态，患者炎症状态可能是由体内毒素的堆积和透析过程的刺激造成。透析时通过激活巨噬细胞释放前炎症因子，进而激活炎症反应，。同时腹透液作为外来物质对腹膜也有一定刺激。这一过程中会进一步激发免疫反应。脂联素表达水平下降可能是由于炎症的负调节作用所致。研究已证实IL-6、TNF-α等重要的相关炎症因子，在炎症状态下表达明显增高，此类炎症因子会进一步抑制脂联素的水平。国外研究证实IL-6、TNF-α可以抑制多种脂肪细胞因子的表达[10]。其中脂联素水平，在T2DM患者中表达水平较正常人群下降，而IL-6表达水平升高。再进一步的相关性分析中发现T2DM患者中IL-6和脂联素水平呈显著负相关。提示IL-6、TNF-α等炎症因子可能抑制脂联素的表达。近年来也有研究显示脂肪大量堆积也造成瘦素水平升高，而大量瘦素也会造成脂联素分子在体内的前体代谢物质高聚脂联素的生成障碍。从而抑制脂联素的代谢。大量脂肪及糖脂代谢紊乱造成血管内皮细胞损伤，释放出大量组胺，及缓激肽，刺激血管微炎症导致机体脂联素水平降低。因此在CRF患者人群中脂联素水平与腹部脂肪堆积成明显负相关。脂联素水平在一定程度上反映了患者腹围及向心性肥胖的程度。与此同时腹围与抵抗素则无明显稳定的相关性，在PD组为负相关（r=-0.94438，P<0.0001），而在CKD组则为正相关（r=0.98403，P<0.0001）其主要原因主要分析如下：①PD组在反复多次频繁使用高糖腹透液的情况下，脂肪堆积造成脂联素受体蜂窝状蛋白（APPL）大量增多，为机体应对脂肪堆积的应急反应，在此情况下，脂联素水平将不降反升。相应抑制了抵抗素的合成与产生。研究表明脂联素与抵抗素见存在相互抑制作用，维持了机体脂肪因子间的平衡。②腹透液作为外来物会进一步刺激机体产生炎症反应，长期使用腹透液导致机体内微炎症状态加剧。随着血管内皮微炎症状态加剧，过多产生的NO超氧化物形成超氧化阴离子，引起血管内皮损伤，大量内皮损伤引起机体应激反应导致脂联素高聚体即血清脂联素前体反射性升高。从而抑制抵抗素的产生。③PD组应用高糖腹透液导致大量葡萄糖被腹膜吸收，相应机体会产生大量葡萄糖激酶，进一步刺激脂联素的产生，同时导致抵抗素水平的下降。 

　　腹膜透析作为一种肾脏替代治疗的方法，主要是依靠高渗的腹膜透析液来实现超滤的。其中葡萄糖是最常用及最主要的高渗制剂。可以产生有效的超滤作用且价格低廉，但是腹膜透析液葡萄糖吸收量和腰围呈正相关使得患者易发生糖代谢紊乱，造成患者肥胖，尤其是腹型肥胖明显，进而使心血管事件发生率增高。 

　　4 结论 

　　4.1 PD患者较CKD5期患者及正常人群存在明显的向心性肥胖和糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗。其发生原因为多种脂肪因子及机体内分泌调节的结果。 

　　4.2无论是CKD5期患者还是PD组患者，CRF患者腰围与其血清脂联素水平成负相关，患者脂联素水平的变化可以作为预估患者腰围增大及向心性肥胖的一项指标。 

　　参考文献： 

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