代谢性突变的研究进展

　　【论文摘要】在肿瘤形成过程中，正常的生长机制被解除并且通过凋亡来清除异常细胞的保护机制也会缺失。肿瘤细胞也必须通过增加营养素的摄取和血管的形成来支持无限制的生长带来的新陈代谢的上调。另外，它们必须依赖糖酵解产生的无效的能量，这种糖酵解的状态可以来源于突变，该突变能促进细胞的增值、含氧量低的肿瘤微环境还可能使线粒体的功能丧失。在肿瘤中，自体吞噬途径的失火可增强坏死和炎症，促进基因组的不稳定性，这种情况可以进一步增强肿瘤的生长。因此，肿瘤细胞不能有效的适应代谢性应激并且在代谢突变的情况下导致细胞的死亡。

　　【关键词】代谢性突变,癌症细胞,凋亡,自体吞噬

　　癌症是一种内在的遗传可塑性疾病，可进行性的促进细胞生长，使细胞失去凋亡的能力，逃避免疫监视和治疗。细胞生长的调控与代谢的调控存密切联系。癌症细胞的生长和代谢的调控与正常的细胞生长和代谢的调控不同。这种内在的不同可运用到肿瘤的治疗上。最近研究表明，有凋亡缺陷的肿瘤细胞需要自体吞噬过程中的分解代谢提供交替的能源，从而阻止坏死所引起的细胞死亡。自体吞噬是细胞器和胞浆在溶酶体的作用下降解的过程。正常的哺乳动物细胞需要基本的自体吞噬来完成细胞器和蛋白质转换，在维持新陈代谢时，特别是饥饿时均可引起细胞的自体吞噬。在有凋亡缺陷的肿瘤细胞中，自体吞噬被用来维持细胞的新陈代谢和饥饿状态下的生命力，与凋亡可使细胞快速不可逆的死亡相比，自体吞噬可被认为是通过中断性的途径使细胞死亡的过程。因此，自体吞噬可作为治疗癌症一种有效方法。

　　1磷脂酰肌醇途径和营养素的有效性

　　磷脂酰肌醇途径在生长因子受体信号传导中发挥着促进细胞生长和增殖的作用。这个过程中同时伴随着蛋白激酶AKT的活化，AKT的目标蛋白为TSC是mTOR抑制剂[1]，即AKT活化抑制TSC，从而活化mTOR。mTOR可依次促进翻译、细胞周期进程、营养素摄取和糖酵解、抑制凋亡和自体吞噬，其结果是细胞分裂，使细胞免于凋亡，通过糖酵解快速的产生无效的ATP。磷脂酰肌醇途径通过mTOR阻止细胞的分解代谢功能，细胞营养素够用时细胞不要求分解代谢功能[2]，当营养素和生长因子供应中断时磷脂酰肌醇途径被抑制，导致细胞生长和蛋白合成被抑制，同时活化细胞的自体吞噬，提供选择性的能量共给。

　　2磷脂酰肌醇途径在肿瘤组织中通常高表达

　　磷脂酰肌醇途径的激活如同一个精密的方程式般在肿瘤组织中操纵着肿瘤细胞的增殖，这个途径的成员普遍的表达的原因[3]。磷脂酰肌醇途径的活化通过多条途径，如磷脂酰肌醇的活化，其抑制剂的失活、肿瘤抑制器PTEN的失活及AKT下游区，这些发现提示可将抗肿瘤因子靶向作用于mTOR，而不作用于自体吞噬途径的下游因子。目前，关于靶向作用于mTOR的研究已取得了初步的结果，但仍需要进一步的药物研究予以保证，如雷怕霉素类似物可抑制下游信号[4,5]。

　　3肿瘤中的代谢性应激

　　在肿瘤细胞营养素和细胞因子缺限时，磷脂酰肌醇途径阻止细胞代谢、蛋白质合成以及引起细胞生长的下调。代谢性应激的结果常常和肿瘤依赖的糖酵解混淆。人实体肿瘤的一个普遍特征是其均依赖于糖酵解。糖酵解被癌基因活化所激发，包括RAS、AKT、和MYC的活化以及在低氧的肿瘤微小环境条件下通过HIF-1a诱导。它也可通过线粒体破坏的积累所激发，这个过程通过氧化磷酸化会使ATP的产生能力受损[6-9]。目前，肿瘤的生长是否直接依赖于糖酵解尚不明确，但与氧化磷酸化相比糖酵解不能有效的产生ATP。为了弥补能量产生的不足，肿瘤组织通过多种途径促进糖酵解从细胞外摄取能源[10]。有研究表明，AMPK与肿瘤的发生存在一定的关系[11,12]。另一种营养素来自于活化的自体吞噬引起的分解代谢[13]。与此相反，在肿瘤细胞中高的能量需要和糖酵解的状态同样会反馈引起自体吞噬，但肿瘤细胞利用自体吞噬提供的营养素是有限制的。以上条件产生了一种状况，在这种状况中肿瘤细胞必须生长，但是它们是否具有利用营养素或有效的产生能量的能力还不知道。

　　4凋亡阻力和代谢性应激

　　在有凋亡能力的细胞中，饥饿导致的代谢性应激可有效的导致细胞的死亡。它需要凋亡前体物BAX或者BAK和它的抑制物抗凋亡的BCL-2，精确的引起凋亡活化的因素仍需要检测[14]。很多抗癌症药物间接的导致凋亡，新的治疗设计是直接活化凋亡途径。然而很多发现有凋亡缺陷的肿瘤细胞可在不利的微环境以及通过活化凋亡途径治疗肿瘤中显示出生存优势。如果这些细胞保存正常细胞的磷脂酰肌醇途径的功能，则它们可像正常的细胞一样适应由细胞生长和代谢下调引起的饥饿。自体吞噬在有凋亡缺陷的区域及在细胞代谢性应激中发生明显且可调节磷脂酰肌醇途径从而维持肿瘤细胞的生命力。当肿瘤细胞凋亡失活而进行性激活磷脂酰肌醇途径时，代谢性应激发生了明显的不同的反应[15-17]。这些细胞不能下调细胞生长活化自体吞噬或由凋亡引起死亡。对于能量的严格要求加重了由糖酵解引起的无效ATP的产生，自体吞噬产生的可选择性能量资源的缺失，导致坏死途径引起细胞死亡，这可能是最终的缺乏机制。这种机制被称为代谢突变。

　　5通过代谢性突变导致的坏死

　　通过代谢性突变导致肿瘤组织坏死，利用了正常和肿瘤细胞内在代谢存在的不同的原理。当知道代谢如何把死亡和生存信号联系起来，这种联系如何影响肿瘤的基因型时，可预言那种治疗方法可使肿瘤细胞死亡，特别是坏死[18，19]。肿瘤细胞中磷脂酰肌醇途径组成元素的活化可引起代谢突变，从而在治疗上可通过不同的方法。抗血管新生因子（如Avastin）可作用于血管内皮生长因子，降低营养素的利用率。其他治疗方法包括作用于代谢的其他步骤，这些方法可增加能量的需求。代谢性应激可被伴随着DNA烷化因子的ATP加速降解而放大，这些因素可刺激poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，消耗ATP。相反，有的可通过上调蛋白质的合成增加ATP的需求，例如，通过阻断eEF2-a激酶，同时可抑制自体吞噬；这些以及其它的急性诱导坏死细胞死亡的方法在肿瘤的治疗中可进一步的利用。

　　6将自体吞噬作为一个靶向

　　目前，已确定肿瘤细胞可利用自体吞噬在代谢性应激中存活，故对自体吞噬抑制剂的研究即成为了另一种可增加细胞死亡敏感性的方法。假定在研究哺乳动物自体吞噬途径的抑制剂，包括ATG1。自体吞噬活化的传导信号VPS34和ATG6/Beclin1复合物是自体吞噬途径形成所必要的。ATG4,ATG7,ATG3andATG10.同样可作为抗自体吞噬药物研究的靶向。像提到的mTOR抑制剂可刺激自体吞噬从而促进自体吞噬细胞的死亡，这个同样可抑制生长[20]。虽然，这种过程可导致细胞的死亡，但是在治疗上就会有很大的不同，对肿瘤是否有特异性尚不是确定。对于自体吞噬进行抑制可能是更有效的策略。在人肿瘤中普通的突变不能使肿瘤细胞适应代谢性应激通过组成性激活，但可通过自体吞噬使细胞存活下来。在正常细胞和肿瘤细胞中这种表型的不同可用来治疗肿瘤，给予代谢性应激时肿瘤细胞会优先变的更敏感。此外，自体吞噬可作为一种存活途径使肿瘤细胞耐受代谢性应激。因此，在治疗实体肿瘤中，治疗策略包括通过代谢性应激引起代谢性突变，使自体吞噬存活机制变的很独特，进而联合其它的治疗方法。重要的是代谢性突变可促进凋亡缺陷的肿瘤细胞发生死亡。凋亡缺陷的肿瘤细胞经受坏死性死亡后，会引起炎症，我们现在应该进一步研究坏死的过程以及如何运用它使肿瘤退化。