维生素K在终末期肾病中预防血管钙化的作用

　　摘要：在慢性肾脏病中，心血管疾病已成为主要死亡原因，其中血管钙化已成为心血管发病率和死亡率的一个独立的危险因素。钙调解蛋白的缺乏与血管钙化的发生有直接关系。维生素K是调节血管钙化的关键，它是通过维生素K依赖蛋白如G蛋白的羧化作用的来实现的。高维生素K补充物可以促进预防与治疗血管钙化的治疗。 

　　关键词：慢性肾脏病；血管钙化；维生素K；维生素K拮抗剂；基质Gla蛋白 

　　慢性肾脏病（Chronic kindey disease，CKD）病程较长，呈进行性、不可逆性进展趋势，且预后较差。流行病学资料表明，即使CKD患者接受透析治疗，其死亡率依然高达正常人群的10～20倍，而心血管疾病是导致这部分患者死亡的首要原因。心血管疾病（cardiovas culardisease，CVD）是终末期肾病患者的主要致死性并发症。CVD导致的死亡率约占终末期肾病总病死率的50%[1]。终末期肾病患者发生心血管并发症的主要原因为血管、心瓣膜和心肌的钙化，其中80%的血管损伤和90%的冠状动脉疾病中均存在血管钙化。有学者通过电子束CT检查发现，54%～100%的血液透析患者存在不同程度的冠状脉动钙化，发病率明显高于同年龄普通人[2]。血管钙化已经成为慢性肾脏疾病中心血管疾病发生率和死亡率的一个独立的危险因素。因此，终末期肾病患者血管钙化的早期防治对于降低心血管事件死亡风险，改善患者预后具有重要意义。 

　　1 慢性肾脏病患者血管钙化发生机制 

　　近来研究认为血管钙化是一个基因与蛋白介导的主动调节过程，在这一过程中，血管钙化促进因子和抑制因子在系统和/或局部水平起到重要作用，血管钙化的形成是钙化促进因素与抑制因素不平衡的结果。大量临床研究已经证实终末期肾病患者的血管钙化抑制因子包括人胎球蛋白A（fetuin-A），基质Gla蛋白（matix Glaprotein，MGP），焦磷酸盐（PYrophosphate，PPi ），骨保护素（ osteoprot egerin，OPG），BMP-7等。其中MGP是目前已知的血管钙化的最强的生理抑制剂。MGP是由血管平滑肌及软骨细胞合成的一种细胞外基质蛋白，它是一种分泌性抗钙化蛋白，具有维生素K依赖性，其功能发挥与Gla基团有关，其发挥生理活性有赖于维生素K的γ-羧化作用。羧化MGP（cMGP）的缺乏可能会导致动脉钙化的形成和发展。60%～80%的血液透析患者会发生血管钙化，与心血管疾病发病率较高相关，是独立于传统粥样硬化的危险因素。血管钙化组织与累积的非羧化MGP的种类相关，目前研究发现，正常血管壁无MGP表达，而血管钙化区域周围MGP表达显著增加。MGP缺乏的小鼠出生后2个月内发生广泛的血管钙化，最终死于动脉破裂[3]。啮齿类动物给予高华法林（维生素K拮抗物）饮食可发生弹性血管钙化[4]。 

　　2 维生素K在预防血管钙化中的作用 

　　许多实验证明维生素K可抑制血管钙化。Howe[5]等给予小鼠VKA 6w后，有严重的中膜钙化出现，而给予高剂量维生K替代VKA后，血管钙化可减少约37%，在VKA处理的小鼠模型中可发现中膜钙化所导致的收缩型高血压。 

　　2.1维生素K抑制CKD患者血管钙化的机制 血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSM C）是血管中膜的重要组成部分，在存在足够维生素K的情况下，具有收缩功能的VSMC能合成羧化形式的MGP（cMGP），cMGP能够防止矿化，从而使细胞外基质免受钙化的影响。 

　　在慢性肾脏疾病、尿毒症的环境下，会导致血管平滑肌收缩应激性合成cMGP，cMGP抑制血管平滑肌产生BMP-2等血管钙化抑制因子，同时 cMGP可与钙结合形成复合物防止钙盐沉积，从而防止血管钙化。此外，cMGP存在于基质小泡中，可控制和抑制细胞外基质钙化。 

　　2.2维生素K缺乏促进CKD患者血管钙化的机制 在维生素K缺乏的情况下，MGP不被羧化，导致非羧化MGP（ucMGP）。高磷酸盐和尿毒症的环境不能被ucMGP消除，同时VSMCs向骨样表型转化。向骨样表型转化的VSMCs反过来产生更少的MGP并开始合成骨相关蛋白，如碱性磷酸酶。此外，VSMCs容受凋亡的影响，分泌更多的基质小泡和凋亡小体，导致细胞外矿化，进一步加速细胞VSMCs的凋亡。因此，导致血管壁钙化。 

　　CKD患者在长期应用维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonists，VKA）的情况下，也会导致血管壁钙化。华法林（苄丙酮香豆素钠）属香豆类抗凝药，为维生素K拮抗剂，它能够干扰维生素K循环，引起Gla生成障碍，从而阻止了MGP等功能的正常发挥，导致血管钙化加速发生。在体外和体内实验表明，维生素K拮抗剂可诱导血管缺乏维生素K，这与血管矿化增加有关。最近有研究表明，含有载脂蛋白E（Apo-E）的老鼠易形成动脉粥样硬化，用VKAs治疗显示增加了动脉粥样硬化斑块钙化和增加斑块的易损性[6]。值得注意的是，大约50%的慢性肾病5期（CKD-5期）的患者是由于应用VAK所形成的钙化[7]。 

　　3 CKD患者体内维生素K的储存情况 

　　维生素K缺乏普遍存在于慢性肾功能不全患者中，而低维生素状态与钙化及心血管疾病相关。HD患者与健康受试者相比，总的维生素K状态和摄入量是低的。越来越多的证据表明，CKD患者患有亚临床维生素K缺乏症。这些缺乏可能是由于维生素依赖蛋白抑制钙化时对维生素K的高消耗所致。然而，对于CKD患者，这种缺乏可能与饮食建议有关，包括低钾饮食，（较少的富含K1的绿叶蔬菜，）低磷（较少富含K2的乳制品）。众所周知，富含磷的环境显著增强了钙化过程。降低磷酸盐摄入量和/或吸收可能是有益的。最近，Block等报道说磷酸盐结合剂可显著降低CKD患者血清和尿液中的磷。然而，出乎意料的是这种结合剂似乎也促进血管钙化的进展[9]。一种关于这方面的解释可能是磷酸盐结合剂也结合维生素K，从而进一步增加了维生素K缺乏症。实际上，现在研究很清楚地表明：极度维生素K缺乏存在于90%的透析患者中，维生素K在抑制血管钙化中的作用，使得其潜在治疗作用越来越受到关注[10]。在透析患者中给予维生素K6周后发现，无活性的维生素K依赖蛋白非羧化骨钙素和非羧化MGP明显减少[11]。

　　4 补充维生素K在预防CKD患者血管钙化中的应用 

　　HD患者的维生素K的状态可以通过食物补充来改善。维生素K营养补充品的生物利用度可能是优于大多数食品。维生素K的摄入分为维生素K1和维生素K2的摄入量。正常人每日维生素K1摄入量约是（200±98）mg，维生素K2是（31±7）mg。维生素K1是最常见的食品补充剂和多种维生素的形式。两种市售的维生素K2形式是MK-7和MK-4。MK-7的半衰期（约3d），比MK-4和K1更长，每日补充到2w后达到稳定的血浆水平[12]。在试点研究53例HD患者，在6w内给予服用MK-7（用量45，135，或360mg/d）导致ucOC和dp-ucMGP水平显著降低[13]。在最高剂量组，dp-ucMG对治疗的反应，甚至100%。为了提高HD患者的维生素K的状态，补充可能确实是最好的方法，需注意的是补充维生素K的禁忌是维生素K拮抗剂的使用。因此对于慢性肾脏病患者，尤其是维持性血液透析的患者高维生素K补充物可以促进预防与治疗血管钙化的治疗。已有初步研究，补充维生素K可增加羧化形式的MGP，并可以减少动脉粥样硬化的风险，甚至可能减少HD患者的死亡率。