54例儿童克罗恩病肠外表现和肠道并发症分析
2022-06-08
摘要：目的 总结克罗恩病(CD)患儿的肠外表现和肠道并发症,以期为儿科医师更全面地认识儿童CD提供帮助。方法 收集2008年1月至2018年12月期间诊断为CD的54例患儿的临床资料,依据病变部位可分为回结肠型30例,回肠型18例,结肠型6例,回顾性分析患儿的肠外表现及肠道并发症。结果 54例CD患儿中,诊断时年龄为14.5±2.7岁,自起病至明确诊断的中位病程为20(1～36)个月。24例CD患儿(44%)有肠外表现,以生长迟缓(11例,20%)和口腔黏膜溃疡(10例,19%)最为常见,其次为关节炎(2例,4%),结节性红斑(2例,4%),胆囊炎(2例,4%)。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间肠外表现发生率比较差异无统计学意义(P=0.792)。肠道病变相关的并发症最常见为肛瘘或肛周脓肿(13例,24%),其次为肠瘘(5例,9%)和肠梗阻(4例,7%)。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间肠道并发症发生率比较差异有统计学意义(P=0.041),且结肠型病例中未见到有患儿合并肠道并发症。结论 儿童CD肠外表现及肠道并发症较为多见,需提高对儿童CD肠外表现及肠道并发症的认识,加强系统管理,疑诊CD时重视肛周检查。结肠型CD患儿可能病情较缓和,更少发生肠道并发症。[中国当代儿科杂志，2020,22(5):478-481]
关键词：克罗恩病; 肠外表现; 并发症; 儿童;
近年来患炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的儿童日益增加,文献报告20岁以下的IBD患者约占新患病人群的15%～25%。成人患者中多达50%至少具有一种肠外表现(extraintestinal manifestations, EIMs),部分EIMs可能在原发病诊断之前出现[1]。国外文献报道儿童IBD的EIMs比例更高,其中克罗恩病(Crohn's disease, CD)较溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)更易伴随EIMs[2-3],国内相关报道不多。本文总结近10年我院住院的CD患儿的EIMs及肠道病变相关的并发症,以提高国内儿科医师对CD的认识,为全面识别儿童CD提供经验。
选取2008年1月至2018年12月在我院住院的18岁以下CD患儿54例为研究对象,其中男42例(78%),女12例(22%),男女比例为3.5 : 1。诊断时平均年龄为14.5±2.7岁,中位病程为20(1～36)个月。所有研究对象均符合《儿童炎症性肠病诊断规范共识意见》的诊断标准[4]。本研究为回顾性研究,并由北京协和医院伦理委员会审核通过。
1.2 研究方法
收集所有患儿住院期间的临床资料,包括性别、发病年龄、诊断CD时年龄等。临床表现包括肠内表现及EIMs。肠道病变相关的并发症包括肠梗阻、肠穿孔、肠瘘和肛周疾病等,除具有临床症状外,均经影像学证实。按照蒙特利尔分型[5]记录诊断时CD的受累部位。
监测诊断时及随访过程中的EIMs,主要包括[6]:(1)皮肤病变由皮肤专科医生诊断,包括结节性红斑、坏疽性脓皮病和非特异性皮疹。(2)眼部病变包括虹膜睫状体炎、结膜炎等,均经眼科医生确诊。(3)关节病变包括关节红肿热痛等症状,临床检查和/或X线证实有关节病变;强直性脊柱炎和骶髂关节炎的诊断除典型症状、临床检查外,还包括影像学证据。(4)口腔黏膜溃疡。(5)胆道表现如硬化性胆管炎等,需经超声检查证实。(6)生长迟缓[7],即首次诊断或随访过程中年龄别身高/身长<均数-2 SD,定义为生长迟缓。
1.3 统计学分析
应用SAS 9.4统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示,两组间的比较采用两样本t检验。计数资料以构成比(%)表示,多组间的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
54例患儿中,临床表现为腹痛34例(63%),腹泻16例(30%),消化道出血4例(7%),其中2例为黑便,另2例为暗红色血便。病变部位按照蒙特利尔分型可分为回结肠型30例,回肠型18例,结肠型6例,回结肠型为最常见的类型。
2.2 肠外表现
54例患儿中,24例(44%)CD患儿有EIMs,其中生长迟缓11例(20%),口腔黏膜溃疡10例(19%),关节炎2例(4%),结节性红斑2例(4%),胆囊炎2例(4%)。3例患儿同时具有两种EIMs。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间EIMs发生率比较差异无统计学意义(P=0.792)(表1)。11例生长迟缓患儿均于CD诊断时明确诊断,生长迟缓患儿的平均发病年龄为10.5±2.3岁,非生长迟缓患儿的平均发病年龄为13.8±1.3岁,生长迟缓患儿的发病年龄小于非生长迟缓患儿(t=9.53,P<0.01)。CD患儿的其他EIMs,包括口腔黏膜溃疡、关节炎、结节性红斑均发生于CD活动期,2例胆囊炎发生于非急性活动期。
表1 CD患儿临床类型与EIMs（例）
2.3 肠道并发症
54例患儿中,22例(41%)CD患儿发生肠道病变相关并发症,最主要的表现为肛瘘或肛周脓肿13例(24%),肠瘘5例(9%),肠梗阻4例(7%)。肠瘘主要为小肠瘘,3例发生于回肠型患儿,2例发生于回结肠型患儿。肠道并发症主要集中于回肠型和回结肠型病例,结肠型病例中未见到有患儿合并肠道并发症。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间肠道并发症发生率比较差异有统计学意义(P=0.041)。见表2。
表2 CD患儿临床类型与肠道并发症（例）
儿童CD的EIMs可累及多个系统[6],如消化系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、心血管系统、皮肤、眼部等。部分EIMs如深静脉血栓等严重影响患儿的生活质量,且因性别、年龄不同而表现各有差异。从发病机制分析,CD的EIMs可分为特异性、反应性和治疗相关的EIMs等[12]。亦有学者将CD的EIMs分为3类:(1)与疾病活动度相关的表现,如结节性红斑、口腔溃疡;(2)与疾病活动度不相关的表现,如脊柱关节病;(3)可能与疾病活动度相关,如硬化性胆管炎等。本研究中病例的结节性红斑、口腔溃疡均见于儿童CD活动期,与文献研究结果较为一致。但仍需积累更多的病例资料,比较在疾病不同时期EIMs是否存在统计学差异。
目前关于CD的EIMs定义国际上尚不统一,这也是不同文献报道EIMs发生率不一的重要原因。如将贫血、骨质疏松或缺乏等均纳入统计,儿童EIMs发生率可达100%,失去了临床指导意义[8]。目前最经典的CD的EIMs分类为4大系统:关节、皮肤、胆道和眼部表现[9],本研究依然沿用此分类方法。本研究中共54例患儿纳入研究,24例具有EIMs,以生长迟缓和口腔黏膜溃疡为最主要表现。生长迟缓为儿童CD的特征性EIMs,本研究中生长迟缓CD患儿的发病年龄显着低于非生长迟缓CD患儿,提示发病年龄越小的CD患儿越容易合并生长迟缓。国内研究也显示发病年龄<6岁是IBD患儿生长迟缓的独立危险因素[8]。综上可见发病年龄是对CD患儿生长发育产生影响的重要因素。儿科消化医师应重视CD患儿在儿童期身高、体重的监测及青春期发育情况的评价。本研究中儿童生长迟缓比例相对其他研究偏少,考虑跟本研究中患儿发病年龄相对偏大,样本量较少有关。
轻度关节疼痛和关节炎是CD及IBD较常见的EIMs,文献中根据与IBD的相关性,将周围关节病分为两型:一种常以膝、踝、肩、腕关节受累为主,关节累及数目少,呈不对称性,与IBD活动有关;另一种以对称性小关节受累为主,侵犯多个关节,与IBD活动关系不密切,仅反映其慢性病程[1]。本研究中关节受累主要以大关节受累为主,1例为14岁男性,另1例为17岁男性,病程分别为14个月及3个月,主要受累膝关节和踝关节,均发生于疾病活动期,随着病情稳定,关节症状好转。
肠道病变并发症方面本组病例中肛瘘/肛周脓肿发生率为24%,韩国报道肛周脓肿和肛瘘在儿童CD病例中的发生率约为50.7%[13],而西方国家 Müller 等[14]报道发生率为14.5%。是否存在基因背景差异仍在进一步研究中[12],需重视肛周病变的检查。肠道病变其他并发症还包括肠瘘、肠梗阻。本研究数据显示,肠道相关并发症主要集中于回肠型和回结肠型患儿,而结肠型患儿未见。目前印度学者的研究中比较结肠型CD肠道病变并发症较回肠/回结肠型偏低[15],提出结肠型CD可能更为温和,更少发生肠道并发症。与本研究结果较为一致。但CD病变部位与疾病行为的关系仍需进一步研究。
本研究为单中心研究,病例数仍较少,可能存在选择偏倚。且本研究为回顾性研究,可能由于临床医生对于儿童CD的EIMs认识不足而漏诊一些非特异性EIMs,如皮疹、黏膜炎等,未来仍需多中心的前瞻性研究积累更多的临床资料以更全面认识儿童CD。儿童CD的诊断需要结合临床表现、影像学及病理表现综合进行诊断及鉴别诊断,同时应关注疑诊CD患儿是否合并生长迟缓、口腔溃疡、皮疹、关节炎等。只有儿科医师能够早期全面识别儿童CD的临床表现、EIMs及肠道并发症,才能有效地早期诊断儿童CD并对其进行全面系统化治疗。
参考文献
[1] Harbord M,Annese V,Vavricka SR,et al.The first European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis,2016,10(3):239-254.
[2] Jang HJ,Kang B,Choe BH.The difference in extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease for children and adults[J].Transl Pediatr,2019,8(1):4-15.
[3] Kim BJ,Song SM,Kim KM,et al.Characteristics and trends in the incidence of inflammatory bowel disease in Korean children:a single-center experience[J].Dig Dis Sci,2010,55(7):1989-1995.
[4] 中华医学会儿科学分会消化学组儿童炎症性肠病协作组.儿童炎症性肠病诊断规范共识意见[J].中国实用儿科杂志,2010,25(4):263-265.
[5] Satsangi J,Silverberg MS,Vermeire S,et al.The Montreal classification of inflammatory bowel disease:controversies,consensus,and implications[J].Gut,2006,55(6):749-753.
[6] 钱家鸣,吕红,李巍,等.克罗恩病的肠外表现和并发症[J].中华消化杂志,2004,24(7):395-398.
[7] 单承颜,张清清,肖园,等.儿童炎症性肠病肠外表现发生率及危险因素[J].中华儿科杂志,2019,57(9):694-699.
[8] Rosen MJ,Dhawan A,Saeed SA.Inflammatory bowel disease in children and adolescents[J].JAMA Pediatr,2015,169(11):1053-1060.
[9] Greuter T,Bertoldo F,Rechner R,et al.Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease:prevalence,presentation,and anti-TNF treatment[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2017,65(2):200-206.
[10] Yu YR,Rodriguez JR.Clinical presentation of Crohn's,ulcerative colitis,and indeterminate colitis:symptoms,extraintestinal manifestations,and disease phenotypes[J].Semin Pediatr Surg,2017,26(6):349-355.
[11] Vavricka SR,Rogler G,Gantenbein C,et al.Chronological order of appearance of extraintestinal manifestations relative to the time of IBD diagnosis in the Swiss inflammatory bowel disease cohort[J].Inflamm Bowel Dis,2015,21(8):1794-1800.
[12] Greuter T,Vavricka SR.Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease-epidemiology,genetics,and pathogenesis[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2019,13(4):307-317.
[13] Lee YA,Chun P,Hwang EH,et al.Clinical features and extraintestinal manifestations of Crohn disease in children[J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2016,19(4):236-242.
[14] Müller KE,Lakatos PL,Arató A,et al.Incidence,Paris classification,and follow-up in a nationwide incident cohort of pediatric patients with inflammatory bowel disease[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013,57(5):576-582.
[15] Arora U,Kedia S,Garg P,et al.Colonic Crohn's disease is associated with less aggressive disease course than ileal or ileocolonic disease[J].Dig Dis Sci,2018,63(6):1592-1599.
关键词：克罗恩病; 肠外表现; 并发症; 儿童;
近年来患炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的儿童日益增加,文献报告20岁以下的IBD患者约占新患病人群的15%～25%。成人患者中多达50%至少具有一种肠外表现(extraintestinal manifestations, EIMs),部分EIMs可能在原发病诊断之前出现[1]。国外文献报道儿童IBD的EIMs比例更高,其中克罗恩病(Crohn's disease, CD)较溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)更易伴随EIMs[2-3],国内相关报道不多。本文总结近10年我院住院的CD患儿的EIMs及肠道病变相关的并发症,以提高国内儿科医师对CD的认识,为全面识别儿童CD提供经验。
1 资料与方法
1.1 研究对象选取2008年1月至2018年12月在我院住院的18岁以下CD患儿54例为研究对象,其中男42例(78%),女12例(22%),男女比例为3.5 : 1。诊断时平均年龄为14.5±2.7岁,中位病程为20(1～36)个月。所有研究对象均符合《儿童炎症性肠病诊断规范共识意见》的诊断标准[4]。本研究为回顾性研究,并由北京协和医院伦理委员会审核通过。
1.2 研究方法
收集所有患儿住院期间的临床资料,包括性别、发病年龄、诊断CD时年龄等。临床表现包括肠内表现及EIMs。肠道病变相关的并发症包括肠梗阻、肠穿孔、肠瘘和肛周疾病等,除具有临床症状外,均经影像学证实。按照蒙特利尔分型[5]记录诊断时CD的受累部位。
监测诊断时及随访过程中的EIMs,主要包括[6]:(1)皮肤病变由皮肤专科医生诊断,包括结节性红斑、坏疽性脓皮病和非特异性皮疹。(2)眼部病变包括虹膜睫状体炎、结膜炎等,均经眼科医生确诊。(3)关节病变包括关节红肿热痛等症状,临床检查和/或X线证实有关节病变;强直性脊柱炎和骶髂关节炎的诊断除典型症状、临床检查外,还包括影像学证据。(4)口腔黏膜溃疡。(5)胆道表现如硬化性胆管炎等,需经超声检查证实。(6)生长迟缓[7],即首次诊断或随访过程中年龄别身高/身长<均数-2 SD,定义为生长迟缓。
1.3 统计学分析
应用SAS 9.4统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示,两组间的比较采用两样本t检验。计数资料以构成比(%)表示,多组间的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床表现54例患儿中,临床表现为腹痛34例(63%),腹泻16例(30%),消化道出血4例(7%),其中2例为黑便,另2例为暗红色血便。病变部位按照蒙特利尔分型可分为回结肠型30例,回肠型18例,结肠型6例,回结肠型为最常见的类型。
2.2 肠外表现
54例患儿中,24例(44%)CD患儿有EIMs,其中生长迟缓11例(20%),口腔黏膜溃疡10例(19%),关节炎2例(4%),结节性红斑2例(4%),胆囊炎2例(4%)。3例患儿同时具有两种EIMs。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间EIMs发生率比较差异无统计学意义(P=0.792)(表1)。11例生长迟缓患儿均于CD诊断时明确诊断,生长迟缓患儿的平均发病年龄为10.5±2.3岁,非生长迟缓患儿的平均发病年龄为13.8±1.3岁,生长迟缓患儿的发病年龄小于非生长迟缓患儿(t=9.53,P<0.01)。CD患儿的其他EIMs,包括口腔黏膜溃疡、关节炎、结节性红斑均发生于CD活动期,2例胆囊炎发生于非急性活动期。
表1 CD患儿临床类型与EIMs（例）
2.3 肠道并发症
54例患儿中,22例(41%)CD患儿发生肠道病变相关并发症,最主要的表现为肛瘘或肛周脓肿13例(24%),肠瘘5例(9%),肠梗阻4例(7%)。肠瘘主要为小肠瘘,3例发生于回肠型患儿,2例发生于回结肠型患儿。肠道并发症主要集中于回肠型和回结肠型病例,结肠型病例中未见到有患儿合并肠道并发症。回肠型、结肠型及回结肠型患儿之间肠道并发症发生率比较差异有统计学意义(P=0.041)。见表2。
表2 CD患儿临床类型与肠道并发症（例）
3 讨论
CD为一种原因未明的慢性肠道炎症性疾病,儿童期起病的CD病程冗长,关于儿童EIMs的评估资料较为缺乏。国外有文献报道儿童CD的EIMs较成人更为常见[8-11],肠道病变相关并发症可严重影响儿童生长发育及生活质量,给儿童消化医师带来了很大的挑战,早期识别复杂的EIMs及肠道并发症具有重要意义[8]。儿童CD的EIMs可累及多个系统[6],如消化系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、心血管系统、皮肤、眼部等。部分EIMs如深静脉血栓等严重影响患儿的生活质量,且因性别、年龄不同而表现各有差异。从发病机制分析,CD的EIMs可分为特异性、反应性和治疗相关的EIMs等[12]。亦有学者将CD的EIMs分为3类:(1)与疾病活动度相关的表现,如结节性红斑、口腔溃疡;(2)与疾病活动度不相关的表现,如脊柱关节病;(3)可能与疾病活动度相关,如硬化性胆管炎等。本研究中病例的结节性红斑、口腔溃疡均见于儿童CD活动期,与文献研究结果较为一致。但仍需积累更多的病例资料,比较在疾病不同时期EIMs是否存在统计学差异。
目前关于CD的EIMs定义国际上尚不统一,这也是不同文献报道EIMs发生率不一的重要原因。如将贫血、骨质疏松或缺乏等均纳入统计,儿童EIMs发生率可达100%,失去了临床指导意义[8]。目前最经典的CD的EIMs分类为4大系统:关节、皮肤、胆道和眼部表现[9],本研究依然沿用此分类方法。本研究中共54例患儿纳入研究,24例具有EIMs,以生长迟缓和口腔黏膜溃疡为最主要表现。生长迟缓为儿童CD的特征性EIMs,本研究中生长迟缓CD患儿的发病年龄显着低于非生长迟缓CD患儿,提示发病年龄越小的CD患儿越容易合并生长迟缓。国内研究也显示发病年龄<6岁是IBD患儿生长迟缓的独立危险因素[8]。综上可见发病年龄是对CD患儿生长发育产生影响的重要因素。儿科消化医师应重视CD患儿在儿童期身高、体重的监测及青春期发育情况的评价。本研究中儿童生长迟缓比例相对其他研究偏少,考虑跟本研究中患儿发病年龄相对偏大,样本量较少有关。
轻度关节疼痛和关节炎是CD及IBD较常见的EIMs,文献中根据与IBD的相关性,将周围关节病分为两型:一种常以膝、踝、肩、腕关节受累为主,关节累及数目少,呈不对称性,与IBD活动有关;另一种以对称性小关节受累为主,侵犯多个关节,与IBD活动关系不密切,仅反映其慢性病程[1]。本研究中关节受累主要以大关节受累为主,1例为14岁男性,另1例为17岁男性,病程分别为14个月及3个月,主要受累膝关节和踝关节,均发生于疾病活动期,随着病情稳定,关节症状好转。
肠道病变并发症方面本组病例中肛瘘/肛周脓肿发生率为24%,韩国报道肛周脓肿和肛瘘在儿童CD病例中的发生率约为50.7%[13],而西方国家 Müller 等[14]报道发生率为14.5%。是否存在基因背景差异仍在进一步研究中[12],需重视肛周病变的检查。肠道病变其他并发症还包括肠瘘、肠梗阻。本研究数据显示,肠道相关并发症主要集中于回肠型和回结肠型患儿,而结肠型患儿未见。目前印度学者的研究中比较结肠型CD肠道病变并发症较回肠/回结肠型偏低[15],提出结肠型CD可能更为温和,更少发生肠道并发症。与本研究结果较为一致。但CD病变部位与疾病行为的关系仍需进一步研究。
本研究为单中心研究,病例数仍较少,可能存在选择偏倚。且本研究为回顾性研究,可能由于临床医生对于儿童CD的EIMs认识不足而漏诊一些非特异性EIMs,如皮疹、黏膜炎等,未来仍需多中心的前瞻性研究积累更多的临床资料以更全面认识儿童CD。儿童CD的诊断需要结合临床表现、影像学及病理表现综合进行诊断及鉴别诊断,同时应关注疑诊CD患儿是否合并生长迟缓、口腔溃疡、皮疹、关节炎等。只有儿科医师能够早期全面识别儿童CD的临床表现、EIMs及肠道并发症,才能有效地早期诊断儿童CD并对其进行全面系统化治疗。
参考文献
[1] Harbord M,Annese V,Vavricka SR,et al.The first European evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease[J].J Crohns Colitis,2016,10(3):239-254.
[2] Jang HJ,Kang B,Choe BH.The difference in extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease for children and adults[J].Transl Pediatr,2019,8(1):4-15.
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[5] Satsangi J,Silverberg MS,Vermeire S,et al.The Montreal classification of inflammatory bowel disease:controversies,consensus,and implications[J].Gut,2006,55(6):749-753.
[6] 钱家鸣,吕红,李巍,等.克罗恩病的肠外表现和并发症[J].中华消化杂志,2004,24(7):395-398.
[7] 单承颜,张清清,肖园,等.儿童炎症性肠病肠外表现发生率及危险因素[J].中华儿科杂志,2019,57(9):694-699.
[8] Rosen MJ,Dhawan A,Saeed SA.Inflammatory bowel disease in children and adolescents[J].JAMA Pediatr,2015,169(11):1053-1060.
[9] Greuter T,Bertoldo F,Rechner R,et al.Extraintestinal manifestations of pediatric inflammatory bowel disease:prevalence,presentation,and anti-TNF treatment[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2017,65(2):200-206.
[10] Yu YR,Rodriguez JR.Clinical presentation of Crohn's,ulcerative colitis,and indeterminate colitis:symptoms,extraintestinal manifestations,and disease phenotypes[J].Semin Pediatr Surg,2017,26(6):349-355.
[11] Vavricka SR,Rogler G,Gantenbein C,et al.Chronological order of appearance of extraintestinal manifestations relative to the time of IBD diagnosis in the Swiss inflammatory bowel disease cohort[J].Inflamm Bowel Dis,2015,21(8):1794-1800.
[12] Greuter T,Vavricka SR.Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease-epidemiology,genetics,and pathogenesis[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2019,13(4):307-317.
[13] Lee YA,Chun P,Hwang EH,et al.Clinical features and extraintestinal manifestations of Crohn disease in children[J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr,2016,19(4):236-242.
[14] Müller KE,Lakatos PL,Arató A,et al.Incidence,Paris classification,and follow-up in a nationwide incident cohort of pediatric patients with inflammatory bowel disease[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr,2013,57(5):576-582.
[15] Arora U,Kedia S,Garg P,et al.Colonic Crohn's disease is associated with less aggressive disease course than ileal or ileocolonic disease[J].Dig Dis Sci,2018,63(6):1592-1599.