强迫症患者言语流畅性任务脑激活时间特征的近红外光谱成像研究
2022-06-08
摘要：目的:探讨强迫症患者言语流畅性任务(VFT)下前额叶及颞叶激活的时间特征。方法:选取70例符合DSM-IV强迫症诊断标准的患者和70例正常对照,应用52通道的近红外光谱成像技术(NIRS)测评完成VFT时前额叶及颞叶血流的变化。比较两组完成任务时氧合血红蛋白(oxy-Hb)、脱氧血红蛋白(deoxy-Hb)及总血红蛋白(total-Hb)浓度达峰时间的差异。结果:与正常对照组相比,强迫症患者52个通道oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb浓度的平均达峰时间明显延迟[(61±12)s vs.(52±11)s,(64±10)s vs.(58±10)s,(59±13)s vs.(51±13)s,均P<0.01]。强迫症组oxy-Hb和total-Hb在眶额叶、额极、前额下回、颞中回及颞上回等脑区达峰时间明显延迟(均P<0.05,FDR校正)。结论:强迫症患者执行言语流畅性任务时前额叶及颞叶皮质激活可能有延迟。
关键词：强迫症; 近红外光成像技术; 言语流畅性; 激活延迟;
强迫症是临床上常见且难以治愈的精神障碍之一。强迫症状的特点是重复和纠缠,耗费患者大量时间和精力,产生强烈的心理痛苦,致残率高,给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前强迫症的发病机制仍不清楚,神经影像学技术是强迫症病因学研究的主要方法之一。近红外热成像技术(near-infrared spectroscopy,NIRS)通过检测大脑血氧水平的变化反应大脑的功能,虽然在空间分布率不能与PET、MRI等成像技术相比,但由于其经济、灵活、实时、非侵入性、高时间分别率及操作方便等优点,已在临床中应用广泛。国外学者利用NIRS发现强迫症患者左外侧前额叶[1]、额极[2]及右侧背外侧前额叶[3]等脑区激活程度下降,提示前额叶在强迫症的发病机制中起着重要作用。上述研究样本量小[1-3](均≤20例),且主要报道血红蛋白激活程度,目前尚未发现强迫症患者血红蛋白激活时间特征的相关报道。言语流畅性任务(verbal fluency task,VFT)反映信息提取速度、工作记忆能力以及注意力的维持能力,这些认知功能与额叶功能联系密切。既往研究发现,在一系列精神障碍疾病运用的任务中,VFT在NIRS中最能有效地激活前额叶[4-5]。也有研究发现强迫症患者的VFT得分下降[6]。本研究将结合NIRS和VFT,在较大的强迫症样本中观察前额叶及颞叶激活的时间特征。
近红外热成像所获得的资料为每个通道的激活强度和激活时间,属于计量资料,为比较两组是否有差异,采用双侧检验,根据以下样本量公式计算[7]:
取α=0.05,β=0.20,每组例数相等,根据既往参考文献[2],最终估算每组至少需要59例样本。按照前期课题组强迫症患者近红外热成像数据质控后80%可用,则需要强迫症患者73例。
强迫症组:为2014年12月-2016年1月连续入组的北京大学第六医院门诊患者。入组标准:①年龄16～55岁;②受教育年限≥6年;③右利手;④符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition,DSM-IV)诊断标准[8]的强迫症患者,由2名精神科副主任医师或者主任医师诊断;⑤入组前基线评估,耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale,Y-BOCS)[9]评分≥8分。排除标准:①符合DSM-IV诊断标准的精神分裂症、情感性精神障碍、抑郁障碍等其他精神障碍诊断[8];②具有脑器质性疾病和重大躯体疾病史;③具有药物依赖及精神活性物质使用证据;④入组前6个月使用改良电休克治疗;⑤急性自杀或他杀未遂,严重冲动、攻击者。共入组83例强迫症患者,经数据质控,剔除NIRS数据质量不好、资料收集不完整以及共病其他精神疾病的患者后,70例患者纳入本研究的数据分析。其中男性44例,女性26例,平均受教育年限(14.3±2.3)年,平均年龄(28±10)岁,平均起病年龄(22±9)岁,平均病程(59.6±69.2)月,Y-BOCS量表平均总分(22.6±6.6)分。入组时34例患者未服药,36例服用抗抑郁剂。
正常对照组:来源于北京某社区的健康志愿者。入组标准:①年龄16～55岁;②受教育年限≥6年;(3)右利手。排除标准:①符合DSM-IV轴I诊断标准的任何精神障碍[8];②患严重的躯体疾病,严重的头部外伤史;③两系三代亲属患精神障碍或遗传性神经系统疾病。70例正常对照组纳入本研究的统计分析,其中男性47例,女性23例,平均年龄(30±8)岁,平均受教育年限(14.8±2.8)年。
强迫症组和正常对照组在性别(χ2=0.28,P=0.595)、年龄(t=1.15,P=0.251)及受教育年限(t=1.54,P=0.127)差异无统计学意义。研究获得北京大学第六医院伦理委员会批准,对象均自愿签署知情同意书。
1.2 工具
1.2.1耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale,Y-BOCS)[9]
用于评估患者强迫症状的严重程度。Y-BOCS总分0～40分,1～7分为亚临床;8～15分为轻度;16～23为中度;24～31为重度;32～40分为极重度。
1.2.2言语流畅性任务(Verbal Fluency Task,VFT)[10]
包括3部分,分别为30 s任务前静息态、60 s任务期和50 s任务后休息期。任务期将依次给出“白、天、大”等字,要求被试以听到的字为首组成词语或者成语。本研究选取受试者3个字组成词语的正确回答数的平均数作为VFT的执行结果,组词的个数越多,说明被试的言语流畅性越好。
1.2.3 NIRS数据采集与分析
采用33导NIRS系统(ETG-4000NIRS仪,日本日立公司)测定被试者执行VFT脑血流动力学变化情况。该系统包括17个光信号发射器和16个探测器,共有52个通道。应用Matlab2013b(Mathworks,Sherborn,MA)和NIRS-SPM 软件(http://bisp.kaist.ac.kr/NIRS-SPM)对NIRS数据进行分析,提取任务期每个受试者每个通道的oxy-Hb、deoxy-Hb及total-Hb浓度达到峰值的时间点,即达峰时间。平均达峰时间即每个受试者52个通道达峰时间的平均值。
1.3统计方法
采用SPSS统计软件22.0建立数据库。计量资料符合正态分布,采用(均数±标准差)描述,组间比较采用独立样本t检验。计数资料用例数表示,组间比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。对两组52个通道的oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb达峰时间的组间比较结果进行多重比较校正,其中P<0.05,错误发生率(false discovery rate,FDR)校正为差异有统计学意义。
在言语流畅性任务中,强迫症组组词与对照组差异无统计学意义[(10.5±3.9)个 vs.(11.8±4.0)个,t=1.66,P=0.100]。
2.2 强迫症组和正常对照组52通道血红蛋白平均达峰时间的比较
与正常对照组相比,强迫症组oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb浓度的平均达峰时间明显延迟(表1)。
表1 强迫症组与正常对照组任务期52通道的平均达峰时间比较(xˉ±s)
表2 强迫症组与正常对照组VFT期间氧合血红蛋白浓度达峰时间比较(xˉ±s)
2.3强迫症组和正常对照组各通道血红蛋白达峰时间的比较
分别比较两组在52个通道达峰时间的差异,强迫症组19个通道oxy-Hb的达峰时间明显延迟,提示双侧额极、双侧眶额叶、左侧前额下回、双侧颞中回、左侧颞上回等脑区激活延迟(表2)。强迫症组9个通道total-Hb的达峰时间明显延迟,提示双侧额极、左侧眶额叶、右侧前额下回、左侧颞上回等脑区激活延迟(表3)。强迫症组deoxy-Hb达峰时间未见明显延迟。P<0.05,FDR校正为差异有统计学意义。
表3 强迫症组与正常对照组VFT期总氧合血红蛋白浓度达峰时间的比较(xˉ±s)
2.4强迫症服药组与未服药组血红蛋白达峰时间的比较
强迫症服药组与未服药组52通道oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb的平均达峰时间组间差异无统计学意义(t=-1.34,P=0.185;t=-1.25,P=0.216;t=-1.44,P=0.155)。两组oxy-Hb、deoxy-Hb、total-Hb在各通道的达峰时间差异无统计学意义(P<0.05,FDR校正)。
在认知活动过程中,NIRS通过测量大脑活动时血氧水平的变化,推测认知活动相关脑区的功能。血氧水平的激活程度及激活速度,共同反映了认知活动过程中相关脑区血流的代谢储备能力[11]。既往研究中,我们发现强迫症患者在前额叶及颞叶激活程度下降[12],本研究进一步发现强迫症患者在前额叶及颞叶相关脑区激活延迟,丰富了对强迫症发病机制的理解,为强迫症的外科治疗靶点的选择提供参考。已有研究报道精神分裂症[13-14]、抑郁症[13]及双相情感障碍[15]患者在执行VFT时额叶oxy-Hb激活延迟,本研究发现强迫症患者前额叶及颞叶激活明显延迟,提示强迫症患者在认知过程中前额叶及颞叶难以快速获取足够的血容量去补充消耗的氧,然而这种快速补充对完成认知活动十分重要。本研究中强迫症患者和正常对照组在VFT行为学比较未发现明显差异,既往有研究发现强迫症患者的VFT得分低于正常对照组[3,6],也有研究并未发现两组间的差异[16],考虑结果不一致可能与入组人群、疾病严重程度等有关。尽管如此,本研究中NIRS仍发现两组在执行任务时血氧水平激活时间的特征性差异,提示NIRS可用于强迫症患者脑功能的早期评估。
本研究进一步发现强迫症患者在眶额叶、额极、额下回、颞上回及颞中回等脑区oxy-Hb和total-Hb激活明显延迟。皮层-纹状体-丘脑-皮层(cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC)环路模型在强迫症的发病机制占主要地位,在CSTC环路中,OFC起着重要的作用[17]。强迫症的认知模型认为强迫症是由于目标行为和习惯行为之间调控失衡所致[18],OFC参与了情感意义和行为调控的整合,是规划目标行为的重要生物学基础。Banca等利用任务态功能磁共振成像研究发现,在症状诱发时,强迫症患者OFC激活减弱,进一步利用有效连接发现OFC是强迫症发病主要的生理结构之一[19]。本研究发现强迫症患者OFC激活延迟,使强迫症患者无法适时在目标行为和习惯性行为之间快速做出选择,倾向出现习惯性的重复观念或行为,导致强迫症状的产生。此外,本研究中强迫症患者额极激活也明显延迟,额极参与快速学习和探索新知识、规则及行为[20],强迫症患者额极激活延迟,提示患者在获取新思维和行为的能力受损,从而纠缠于强迫症状中。除了前额叶,本研究还发现强迫症患者在颞上回及颞中回激活延迟,既往结构磁共振成像研究发现强迫症患者颞叶皮层厚度下降[21],颞叶结构及功能异常可能会影响强迫症患者的抑制控制能力及执行功能。
此外,本研究通过比较强迫症服药组和未服药组的达峰时间,发现组间无显着差异,提示药物对本研究中强迫症患者血红蛋白的激活速度不存在明显的影响。抗抑郁剂对血红蛋白变化的影响目前仍没有一致的结论,有研究发现抗抑郁药的剂量和额叶激活程度之间不存在相关[22],本研究仍不能完全排除药物对结果的影响,未来需进一步设计患者服药前后的对照研究,明确药物对强迫症患者血红蛋白的影响。
参考文献
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关键词：强迫症; 近红外光成像技术; 言语流畅性; 激活延迟;
强迫症是临床上常见且难以治愈的精神障碍之一。强迫症状的特点是重复和纠缠,耗费患者大量时间和精力,产生强烈的心理痛苦,致残率高,给患者和社会带来了沉重的经济负担。目前强迫症的发病机制仍不清楚,神经影像学技术是强迫症病因学研究的主要方法之一。近红外热成像技术(near-infrared spectroscopy,NIRS)通过检测大脑血氧水平的变化反应大脑的功能,虽然在空间分布率不能与PET、MRI等成像技术相比,但由于其经济、灵活、实时、非侵入性、高时间分别率及操作方便等优点,已在临床中应用广泛。国外学者利用NIRS发现强迫症患者左外侧前额叶[1]、额极[2]及右侧背外侧前额叶[3]等脑区激活程度下降,提示前额叶在强迫症的发病机制中起着重要作用。上述研究样本量小[1-3](均≤20例),且主要报道血红蛋白激活程度,目前尚未发现强迫症患者血红蛋白激活时间特征的相关报道。言语流畅性任务(verbal fluency task,VFT)反映信息提取速度、工作记忆能力以及注意力的维持能力,这些认知功能与额叶功能联系密切。既往研究发现,在一系列精神障碍疾病运用的任务中,VFT在NIRS中最能有效地激活前额叶[4-5]。也有研究发现强迫症患者的VFT得分下降[6]。本研究将结合NIRS和VFT,在较大的强迫症样本中观察前额叶及颞叶激活的时间特征。
1 对象与方法
1.1对象近红外热成像所获得的资料为每个通道的激活强度和激活时间,属于计量资料,为比较两组是否有差异,采用双侧检验,根据以下样本量公式计算[7]:
取α=0.05,β=0.20,每组例数相等,根据既往参考文献[2],最终估算每组至少需要59例样本。按照前期课题组强迫症患者近红外热成像数据质控后80%可用,则需要强迫症患者73例。
强迫症组:为2014年12月-2016年1月连续入组的北京大学第六医院门诊患者。入组标准:①年龄16～55岁;②受教育年限≥6年;③右利手;④符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition,DSM-IV)诊断标准[8]的强迫症患者,由2名精神科副主任医师或者主任医师诊断;⑤入组前基线评估,耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale,Y-BOCS)[9]评分≥8分。排除标准:①符合DSM-IV诊断标准的精神分裂症、情感性精神障碍、抑郁障碍等其他精神障碍诊断[8];②具有脑器质性疾病和重大躯体疾病史;③具有药物依赖及精神活性物质使用证据;④入组前6个月使用改良电休克治疗;⑤急性自杀或他杀未遂,严重冲动、攻击者。共入组83例强迫症患者,经数据质控,剔除NIRS数据质量不好、资料收集不完整以及共病其他精神疾病的患者后,70例患者纳入本研究的数据分析。其中男性44例,女性26例,平均受教育年限(14.3±2.3)年,平均年龄(28±10)岁,平均起病年龄(22±9)岁,平均病程(59.6±69.2)月,Y-BOCS量表平均总分(22.6±6.6)分。入组时34例患者未服药,36例服用抗抑郁剂。
正常对照组:来源于北京某社区的健康志愿者。入组标准:①年龄16～55岁;②受教育年限≥6年;(3)右利手。排除标准:①符合DSM-IV轴I诊断标准的任何精神障碍[8];②患严重的躯体疾病,严重的头部外伤史;③两系三代亲属患精神障碍或遗传性神经系统疾病。70例正常对照组纳入本研究的统计分析,其中男性47例,女性23例,平均年龄(30±8)岁,平均受教育年限(14.8±2.8)年。
强迫症组和正常对照组在性别(χ2=0.28,P=0.595)、年龄(t=1.15,P=0.251)及受教育年限(t=1.54,P=0.127)差异无统计学意义。研究获得北京大学第六医院伦理委员会批准,对象均自愿签署知情同意书。
1.2 工具
1.2.1耶鲁-布朗强迫症状量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale,Y-BOCS)[9]
用于评估患者强迫症状的严重程度。Y-BOCS总分0～40分,1～7分为亚临床;8～15分为轻度;16～23为中度;24～31为重度;32～40分为极重度。
1.2.2言语流畅性任务(Verbal Fluency Task,VFT)[10]
包括3部分,分别为30 s任务前静息态、60 s任务期和50 s任务后休息期。任务期将依次给出“白、天、大”等字,要求被试以听到的字为首组成词语或者成语。本研究选取受试者3个字组成词语的正确回答数的平均数作为VFT的执行结果,组词的个数越多,说明被试的言语流畅性越好。
1.2.3 NIRS数据采集与分析
采用33导NIRS系统(ETG-4000NIRS仪,日本日立公司)测定被试者执行VFT脑血流动力学变化情况。该系统包括17个光信号发射器和16个探测器,共有52个通道。应用Matlab2013b(Mathworks,Sherborn,MA)和NIRS-SPM 软件(http://bisp.kaist.ac.kr/NIRS-SPM)对NIRS数据进行分析,提取任务期每个受试者每个通道的oxy-Hb、deoxy-Hb及total-Hb浓度达到峰值的时间点,即达峰时间。平均达峰时间即每个受试者52个通道达峰时间的平均值。
1.3统计方法
采用SPSS统计软件22.0建立数据库。计量资料符合正态分布,采用(均数±标准差)描述,组间比较采用独立样本t检验。计数资料用例数表示,组间比较用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。对两组52个通道的oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb达峰时间的组间比较结果进行多重比较校正,其中P<0.05,错误发生率(false discovery rate,FDR)校正为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1强迫症组和正常对照组言语流畅性任务比较在言语流畅性任务中,强迫症组组词与对照组差异无统计学意义[(10.5±3.9)个 vs.(11.8±4.0)个,t=1.66,P=0.100]。
2.2 强迫症组和正常对照组52通道血红蛋白平均达峰时间的比较
与正常对照组相比,强迫症组oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb浓度的平均达峰时间明显延迟(表1)。
表1 强迫症组与正常对照组任务期52通道的平均达峰时间比较(xˉ±s)
表2 强迫症组与正常对照组VFT期间氧合血红蛋白浓度达峰时间比较(xˉ±s)
2.3强迫症组和正常对照组各通道血红蛋白达峰时间的比较
分别比较两组在52个通道达峰时间的差异,强迫症组19个通道oxy-Hb的达峰时间明显延迟,提示双侧额极、双侧眶额叶、左侧前额下回、双侧颞中回、左侧颞上回等脑区激活延迟(表2)。强迫症组9个通道total-Hb的达峰时间明显延迟,提示双侧额极、左侧眶额叶、右侧前额下回、左侧颞上回等脑区激活延迟(表3)。强迫症组deoxy-Hb达峰时间未见明显延迟。P<0.05,FDR校正为差异有统计学意义。
表3 强迫症组与正常对照组VFT期总氧合血红蛋白浓度达峰时间的比较(xˉ±s)
2.4强迫症服药组与未服药组血红蛋白达峰时间的比较
强迫症服药组与未服药组52通道oxy-Hb、deoxy-Hb和total-Hb的平均达峰时间组间差异无统计学意义(t=-1.34,P=0.185;t=-1.25,P=0.216;t=-1.44,P=0.155)。两组oxy-Hb、deoxy-Hb、total-Hb在各通道的达峰时间差异无统计学意义(P<0.05,FDR校正)。
3 讨 论
本研究应用多通道NIRS技术探讨强迫症患者在VFT时前额叶及颞叶血红蛋白激活的时间特征,发现强迫症患者oxy-Hb、deoxy-Hb及total-Hb的平均达峰时间明显延迟,oxy-Hb与total-Hb在眶额叶、额极、额下回、颞上回及颞中回等脑区激活明显延迟。本研究首次报道强迫症患者在VFT时血红蛋白激活明显延迟的特征,提示强迫症患者刺激任务时前额叶及颞叶的功能受损,为进一步理解强迫症的发病机制提供了新线索。在认知活动过程中,NIRS通过测量大脑活动时血氧水平的变化,推测认知活动相关脑区的功能。血氧水平的激活程度及激活速度,共同反映了认知活动过程中相关脑区血流的代谢储备能力[11]。既往研究中,我们发现强迫症患者在前额叶及颞叶激活程度下降[12],本研究进一步发现强迫症患者在前额叶及颞叶相关脑区激活延迟,丰富了对强迫症发病机制的理解,为强迫症的外科治疗靶点的选择提供参考。已有研究报道精神分裂症[13-14]、抑郁症[13]及双相情感障碍[15]患者在执行VFT时额叶oxy-Hb激活延迟,本研究发现强迫症患者前额叶及颞叶激活明显延迟,提示强迫症患者在认知过程中前额叶及颞叶难以快速获取足够的血容量去补充消耗的氧,然而这种快速补充对完成认知活动十分重要。本研究中强迫症患者和正常对照组在VFT行为学比较未发现明显差异,既往有研究发现强迫症患者的VFT得分低于正常对照组[3,6],也有研究并未发现两组间的差异[16],考虑结果不一致可能与入组人群、疾病严重程度等有关。尽管如此,本研究中NIRS仍发现两组在执行任务时血氧水平激活时间的特征性差异,提示NIRS可用于强迫症患者脑功能的早期评估。
本研究进一步发现强迫症患者在眶额叶、额极、额下回、颞上回及颞中回等脑区oxy-Hb和total-Hb激活明显延迟。皮层-纹状体-丘脑-皮层(cortico-striato-thalamo-cortical,CSTC)环路模型在强迫症的发病机制占主要地位,在CSTC环路中,OFC起着重要的作用[17]。强迫症的认知模型认为强迫症是由于目标行为和习惯行为之间调控失衡所致[18],OFC参与了情感意义和行为调控的整合,是规划目标行为的重要生物学基础。Banca等利用任务态功能磁共振成像研究发现,在症状诱发时,强迫症患者OFC激活减弱,进一步利用有效连接发现OFC是强迫症发病主要的生理结构之一[19]。本研究发现强迫症患者OFC激活延迟,使强迫症患者无法适时在目标行为和习惯性行为之间快速做出选择,倾向出现习惯性的重复观念或行为,导致强迫症状的产生。此外,本研究中强迫症患者额极激活也明显延迟,额极参与快速学习和探索新知识、规则及行为[20],强迫症患者额极激活延迟,提示患者在获取新思维和行为的能力受损,从而纠缠于强迫症状中。除了前额叶,本研究还发现强迫症患者在颞上回及颞中回激活延迟,既往结构磁共振成像研究发现强迫症患者颞叶皮层厚度下降[21],颞叶结构及功能异常可能会影响强迫症患者的抑制控制能力及执行功能。
此外,本研究通过比较强迫症服药组和未服药组的达峰时间,发现组间无显着差异,提示药物对本研究中强迫症患者血红蛋白的激活速度不存在明显的影响。抗抑郁剂对血红蛋白变化的影响目前仍没有一致的结论,有研究发现抗抑郁药的剂量和额叶激活程度之间不存在相关[22],本研究仍不能完全排除药物对结果的影响,未来需进一步设计患者服药前后的对照研究,明确药物对强迫症患者血红蛋白的影响。
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