口服新型抗凝药物的心房颤动患者胃肠道出血需警惕消化道肿瘤可能
2022-06-08
摘 要：心房颤动(房颤)是最为普遍的心律失常。现阶段，有研究人员指出，应用新型抗凝类药物的心房颤动患者，胃肠道出血需警惕消化道肿瘤可能。因此，对于此类胃肠道出血患者，临床医生进一步完善肿瘤相关检查，可能有助于早期发现隐匿性胃肠道肿瘤患者，早期干预的话可能会延长患者生存周期。
关键词：新型抗凝药物 心房颤动 胃肠道出血 消化道肿瘤
目前临床上用血栓栓塞危险评估(CHADS2和CHA2DS2-VASc积分)来评估患者血栓栓塞风险，用抗凝出血危险评估(HAS-BLED、ORBIT、ATRIA、ABC评分)来评估患者抗凝后出血风险。
房颤患者目前可选的抗凝药物包括传统的维生素K拮抗剂华法林及非维生素K拮抗剂(利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班及艾多沙班等)。在亚洲人群中，常规剂量的非维生素K拮抗剂相比华法林更加安全[8-9]。但是不管用何种抗凝药，均会增加出血风险[10-11]。最近有研究提示，口服新型抗凝药物的心房颤动患者，胃肠道出血需要警惕消化道肿瘤可能。
出血可能是潜在癌症的首发表现。在既往的华法林研究中，出血事件多发生在治疗后1年内[13-14]，且消化道出血与消化道恶性肿瘤相关[15-17]。在RE-LY(长期抗凝治疗随机评价)试验的亚组分析中，8.1%的胃肠道出血事件是由胃肠道肿瘤引起的[18]。Clemens等报道显示[19]，服用新型抗凝药患者消化道出血发生率较高，可能与既往存在的恶性肿瘤有关。Clemens等对RE-LY实验数据库进行研究、分析[20]，在110 mg,2次/d的达比加群组(D110)中，共558例出现胃肠道出血，之后，胃肠道恶性肿瘤共检出32例，共5 425例没有出现消化道出血，OR在10.61,150 mg,2次/d的达比加群组(D150)、华法林组也获得相似的结果，OR依次是7.68、4.32，由此说明了，较没有出现消化道出血的患者，出现消化道出血的患者更易出现任一位置的胃肠道恶性肿瘤。较华法林组，达比加群组由出现胃肠道出血直至检出消化道恶性肿瘤，其中位时间较短。最为普遍的恶性肿瘤即结肠癌。还有部分研究也指出进行抗栓治疗的房颤患者所出现的消化道出血可以“揭示”未明确诊断的结直肠恶性肿瘤[21]。最近的一项COMPASS(使用抗凝患者的心血管结果)试验的分析中，纳入了服用阿司匹林、利伐沙班或两者都治疗的动脉粥样硬化患者，胃肠道大出血的患者中，诊断出胃肠道恶性肿瘤患者的比例为9.5%[22]。Rasmussen等选取时间范围为1996-2004年[23]，共125 418例不具有结直肠恶性肿瘤疾病史、应用抗凝类药物的房颤患者，在对其进行3年的回访期间，共2 576例出现下消化道出血。在这些消化道出血患者中，共140例在出现下消化道出血的第1年中被明确诊断成结直肠恶性肿瘤。较未出现下消化道出血的患者，出现下消化道出血会提升结直肠恶性肿瘤检出的相对危险度(risk rations,RR)，在最小年龄组、最大年龄组中，RR依次是24.2、12.3。在各个年龄组中，大多恶性肿瘤检出于出现下消化道出血的前两个月中。另外，研究还指出，下消化道出血的绝对6个月风险在刚开始应用抗凝类药物的第1个月中是最高的，在最小年龄组、最大年龄组中，依次是0.29%、0.95%。但是，这一研究依旧具有部分缺点，即仅涉及消化道，并未考虑到上消化道，所以，其无法推断出所有的胃肠道出血、恶性肿瘤。
2020年，台湾的一项全国性研究[24]，调查了接受华法林过新型抗凝剂的房颤患者发生胃肠道出血事件后1年胃肠道恶性肿瘤的发生率和预测因素，比较华法林和新型抗凝剂治疗胃肠道恶性肿瘤患者的死亡率，结果显示，在胃肠道出血1年后使用新型抗凝剂的37例患者中有1例诊断出消化道肿瘤；新型抗凝剂(1/26组)诊断为消化道肿瘤的比例为3.87%，华法林(1/44组)为2.44%，发生胃肠道出血的新型抗凝剂患者胃肠道肿瘤后1年全因死亡风险低于华法林使用者。
关键词：新型抗凝药物 心房颤动 胃肠道出血 消化道肿瘤
房颤的流行病学
心房颤动(房颤)，是最常见的心律失常，约占普通人群的1%[1]。在各个年龄阶段中的男性显著高于女性，年龄超出40周岁的男性、女性发生心房颤动的终生风险分别为26%和23%，不同地区患病率及发病率不同[2]。在2010年，参照《全球疾病负担研究》所进行的统计，世界范围中房颤的患病总数在3 300万[3]。抗凝与房颤
血栓栓塞是房颤患者致残、致死最为关键的原因，而卒中是其最为普遍的症状、表现[4]。在2004年，我国某一研究指出，心房颤动患者发生缺血性卒中的概率在12.1%，而不具有心房颤动患者发生缺血性卒中的概率在2.3%，前者显著高于后者[5]。应用抗凝类药物防控卒中是心房颤动各项治疗中的基石[6-7]。故抗凝在心房颤动患者的治疗上非常重要。目前临床上用血栓栓塞危险评估(CHADS2和CHA2DS2-VASc积分)来评估患者血栓栓塞风险，用抗凝出血危险评估(HAS-BLED、ORBIT、ATRIA、ABC评分)来评估患者抗凝后出血风险。
房颤患者目前可选的抗凝药物包括传统的维生素K拮抗剂华法林及非维生素K拮抗剂(利伐沙班、达比加群酯、阿哌沙班及艾多沙班等)。在亚洲人群中，常规剂量的非维生素K拮抗剂相比华法林更加安全[8-9]。但是不管用何种抗凝药，均会增加出血风险[10-11]。最近有研究提示，口服新型抗凝药物的心房颤动患者，胃肠道出血需要警惕消化道肿瘤可能。
相关研究
比较华法林的四个关键随机对照试验证实，新型口服抗凝药在预防卒中方面和华法林一样有效，而且在颅内出血风险方面更安全。出乎意料的是，这些试验显示，与华法林相比，一些新型抗凝剂与胃肠道大出血风险增加有关[12]。出血可能是潜在癌症的首发表现。在既往的华法林研究中，出血事件多发生在治疗后1年内[13-14]，且消化道出血与消化道恶性肿瘤相关[15-17]。在RE-LY(长期抗凝治疗随机评价)试验的亚组分析中，8.1%的胃肠道出血事件是由胃肠道肿瘤引起的[18]。Clemens等报道显示[19]，服用新型抗凝药患者消化道出血发生率较高，可能与既往存在的恶性肿瘤有关。Clemens等对RE-LY实验数据库进行研究、分析[20]，在110 mg,2次/d的达比加群组(D110)中，共558例出现胃肠道出血，之后，胃肠道恶性肿瘤共检出32例，共5 425例没有出现消化道出血，OR在10.61,150 mg,2次/d的达比加群组(D150)、华法林组也获得相似的结果，OR依次是7.68、4.32，由此说明了，较没有出现消化道出血的患者，出现消化道出血的患者更易出现任一位置的胃肠道恶性肿瘤。较华法林组，达比加群组由出现胃肠道出血直至检出消化道恶性肿瘤，其中位时间较短。最为普遍的恶性肿瘤即结肠癌。还有部分研究也指出进行抗栓治疗的房颤患者所出现的消化道出血可以“揭示”未明确诊断的结直肠恶性肿瘤[21]。最近的一项COMPASS(使用抗凝患者的心血管结果)试验的分析中，纳入了服用阿司匹林、利伐沙班或两者都治疗的动脉粥样硬化患者，胃肠道大出血的患者中，诊断出胃肠道恶性肿瘤患者的比例为9.5%[22]。Rasmussen等选取时间范围为1996-2004年[23]，共125 418例不具有结直肠恶性肿瘤疾病史、应用抗凝类药物的房颤患者，在对其进行3年的回访期间，共2 576例出现下消化道出血。在这些消化道出血患者中，共140例在出现下消化道出血的第1年中被明确诊断成结直肠恶性肿瘤。较未出现下消化道出血的患者，出现下消化道出血会提升结直肠恶性肿瘤检出的相对危险度(risk rations,RR)，在最小年龄组、最大年龄组中，RR依次是24.2、12.3。在各个年龄组中，大多恶性肿瘤检出于出现下消化道出血的前两个月中。另外，研究还指出，下消化道出血的绝对6个月风险在刚开始应用抗凝类药物的第1个月中是最高的，在最小年龄组、最大年龄组中，依次是0.29%、0.95%。但是，这一研究依旧具有部分缺点，即仅涉及消化道，并未考虑到上消化道，所以，其无法推断出所有的胃肠道出血、恶性肿瘤。
2020年，台湾的一项全国性研究[24]，调查了接受华法林过新型抗凝剂的房颤患者发生胃肠道出血事件后1年胃肠道恶性肿瘤的发生率和预测因素，比较华法林和新型抗凝剂治疗胃肠道恶性肿瘤患者的死亡率，结果显示，在胃肠道出血1年后使用新型抗凝剂的37例患者中有1例诊断出消化道肿瘤；新型抗凝剂(1/26组)诊断为消化道肿瘤的比例为3.87%，华法林(1/44组)为2.44%，发生胃肠道出血的新型抗凝剂患者胃肠道肿瘤后1年全因死亡风险低于华法林使用者。