职业接触铂类抗肿瘤药物暴露风险与防护的研究进展
2022-06-08
摘 要：铂类化疗药物是目前临床上应用最广泛的抗肿瘤药物，对直肠癌、宫颈癌和食管癌等实体肿瘤都有很好的疗效。但是对于长期低剂量接触其药物的医务人员，也会产生致畸、致突变和致癌等不可逆的健康损害。我们就铂类抗肿瘤药物的作用机制、对医务人员的健康损害及国内外防护的研究进展进行综述，以期使职业接触者更加注重自我防护，并为相关管理部门制定合理的防护措施和规范提供借鉴。
关键词：铂类 抗肿瘤药 作用机制 生殖毒性 遗传毒性 职业防护
据WHO《2020全球癌症报告》，癌症已成为全球第2大死因[1]，因此抗肿瘤药物的使用更加广泛。自ROSENBERG等[2]发现顺铂的抗肿瘤活性后，各类肿瘤的化疗方案中约70%～80%把铂类作为基础[3]配药。然而，随着铂类药物的广泛应用，医务人员的暴露几率也相应增加[4]，日常工作中难免会发生暴露，如药瓶破坏、未及时清理泄露物和废物，致气溶胶挥发在环境中被吸入。铂类药物是直接作用于DNA使其凋亡坏死[5]，长期低剂量接触会产生不可逆的遗传和生殖毒性。但是，因其慢性和隐匿性，很难引起相关人员的重视。虽然已有静脉药物配置中心、配药机器人配制抗肿瘤药物[6]以及相应的个人防护设备，但有研究报道依然会发生职业暴露[7]。我们对铂类药物的作用机制、医务人员的遗传、生殖毒性以及国内外防护的研究进展进行综述，使职业接触者更加重视自我防护，并为相关部门制定合理的职业防护措施和规范提供借鉴。
1 铂类抗肿瘤药物的作用机制
铂类抗肿瘤药物是生物烷化剂中含有铂离子的金属络合物[8]，其中所含的烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团烷化后形成交叉联结或引起脱嘌呤，促使DNA双链断裂，造成DNA结构和功能破坏，从而抑制DNA复制[9-10]。铂类抗肿瘤药物属于细胞周期非特异性药物，对整个周期的细胞均有杀灭作用，尤其是有丝分裂的G2期[11]，使其无法合成有丝分裂所需要的m RNA。破坏DNA的方式有3种：Pt-DNA链内交联、Pt-DNA链间交联、Pt-DNA加合物与蛋白质交联。1.1与DNA形成加合物
文献[9-10]的研究发现铂类抗肿瘤药物的水化物与NDA碱基对上两个鸟嘌呤碱基（guanosine,G）的第7位氮原子（N7）结合，破坏DNA双螺旋结构上嘌呤和嘧啶碱基的互补配对结构，导致DNA聚合酶的前进受阻。因而抑制DNA的复制、信使RAN的转录，以致不能合成正常的蛋白，最终导致细胞凋亡坏死。
1.1.1 DNA链内交联
所谓内链交联，即铂类抗肿瘤药物与DNA任一条单链上的G结合，形成加合物。例如，顺铂与鸟嘌呤的N7或胞嘧啶的N3相互作用，形成两个鸟嘌呤残基之间的链内交联，或由至少一个碱基分开的鸟嘌呤与胞嘧啶之间的链内交联，以及互补鸟嘌呤与胞嘧啶之间的链间交联[12-14]。在与DNA形成的链内交联中，超过65%的加合物是以1,2-d(GpG）形式存在[15]，因此判断此种加合物是铂类药物抑制DNA复制的主要机制。
1.1.2 DNA链间交联
此种交联方式是DNA双链G上的氮原子取代铂类加合物上的两个水分子后形成的两条链间的交联。此种链间交联是第一代铂类药物最重要的细胞毒性作用方式[16]。后来，WOYNAROWSKI等[17]证实此种链间交联方式在奥沙利铂中也有一定的意义。
1.2 DNA蛋白质交联
由于前两种交联方式表达出了非正常的蛋白，这些翻译产生的非正常蛋白与Pt-DNA加合物结合，形成更大的螯合物[18]。扰乱进一步的复制、转录和翻译，传递错误信号，诱导DNA损伤，导致细胞坏死[19]。铂类暴露后，过表达的加合物会使毒性增强。有研究发现高迁移率组蛋白B1(High-mobility group box protein 1,HMGB1）更容易与顺铂-DNA交联的内链结合，增加顺铂的敏感性，使DNA凋亡坏死，并且其表达水平与顺铂的毒性呈正相关[20]。
2 对医务人员潜在的遗传、生殖毒性
与其他抗肿瘤药物（antineoplastic drugs,ADs）相似，铂类抗肿瘤药物在发挥治疗作用的同时，也具有致畸、致基因突变和致癌性。铂类药物属于细胞周期非特异性药物，所以正常细胞也会受到破坏。职业接触ADs的医务人员致癌的可能性是众所周知的，研究表明尽管使用了防护措施，体内仍然有摄取的迹象[4,21-23]。已有相当一部分研究证实长期低剂量接触ADs的医务工作者发生了职业暴露。2.1 遗传毒性
治疗癌症的抗肿瘤药物，尤其是烷化剂（铂类），存在潜在遗传毒性。MORETTI等[24]在意大利5家医院进行的一项多中心研究中发现，排除饮食习惯、放射物接触史及化疗药物接触史等混杂因素后，暴露于ADs的护士微核增加的发生率高于对照组，以及在对染色体畸变的检测中也发现高于对照组（均P<0.05）。埃及一家肿瘤机构的研究中，对38名护士和药师进行基因毒性研究发现暴露组的异常淋巴细胞明显多于对照组，差异有统计学意义[25]。2017年LIAO等[26]在一项探究ADs诱导护士细胞凋亡的毒性作用及机制的研究中，证实了microRNA(miR-34a）在肿瘤科护士中异常表达，表明由于ADs的职业暴露，表达了异常的miR-34a。美国国家职业安全卫生研究所展开了一项关于接触ADs（尤其是烷化剂）人员5号和7号染色体突变的研究，发现高暴露组（6周内处理ADs>153次）所有检查结果异常的频率几乎均高于对照组，并且以5号染色体异常占多数；处理超过500次ADs的人员中，染色体5号和7号异常的增加频率几乎是对照组的2.5倍[27]。ROUSSEL等[28]最新的meta分析中得出正常工作期间职业暴露于ADs与医务工作者染色体畸变增加的相关性显著。
2.2 生殖毒性
长期暴露于ADs，接触者会发生潜在不同程度的不良生殖结局[29-30]。顺铂对早期睾丸癌患者的治愈率高达90%[31]，对女性生殖系统恶性肿瘤（卵巢癌、宫颈癌等）也有很好的效果[32]。铂类药物的本质是细胞周期非特异性药物，可以作用于任何时期，所以生殖毒性较强。在ADs损伤杀死快速增殖分裂的癌细胞的同时，也会影响快速生长的胚胎和胎儿，并且对其十分敏感[33]。2017年，埃及的一项横断面研究发现，3家癌症中心接触ADs的护士和临床药师中，与对照组比较生育能力受损率明显增加[34]。一项不列颠哥伦比亚的队列研究中的数据显示了暴露于ADs护士的不良妊娠结局，她们的后代中有眼睛先天性异常的风险（OR=3.46），连续10年接触ADs的工作人员中，胎儿发生唇裂或腭裂的风险也显著增高（OR=1.84)[35]。在一篇系统评价中，发现接触ADs的女性医务人员，虽然没有证实产死与其有关，但是流产风险的增加与其相关[36]。NASSAN等[37]的一项关于ADs处理与流产风险关系的前瞻性研究中，发现与从未处理过ADs的护士相比，在基线时处理过ADs的护士流产的风险比（Hazard ratio,HR）为1.26，这种关联在妊娠12周后更强（HR=2.39）。同时，也有其他生殖不良影响的研究，如不同程度的月经周期障碍[38]，不同形式的流产、先天畸形和低体重新生儿等[29]。
3 防护现状
大量临床研究证实医务人员工作环境中ADs的存在对医务人员造成了不同程度的健康影响[39-40]。国内外都认识到了严重性，并针对现状不断制定最完善的防护政策和措施以期最大限度降低ADs职业暴露的发生。虽然保护医务人员健康权益的立法不完善，但是，包括我国在内的部分国家已经制定并执行了相关的立法[41-42]。除立法外，也制定了相应指南，自美国医院药剂师协会于1983年发布了第一部职业防护指南后，更多的政府部门和卫生机构都认识到其重要性，开始发布治理准则及建议，定期更新，以解决新的问题。3.1 国外防护现状
3.1.1 工作人员的培训
指南规定必须向有可能接触ADs药物的工作人员进行培训[43-44]，培训、指导信息包括ADs潜在的健康风险和毒性、生殖健康风险、采取的控制措施、正确选择并使用个人防护装备，以及在发生ADs职业暴露时应采取的各种紧急处理程序。并且定期对相关医务人员进行评估和考核。
3.1.2 人事管理
人事管理部门定期对相关的工作人员进行健康监测和生物监测，根据其健康状况调配工作岗位。并成立健康咨询单元，对工作人员的健康问题和疑虑进行解答[42]。人事管理部门也制定了相应的应急方案，以及时控制伤害。同时对每位接触ADs的工作人员进行详细备案记录，以帮助管理和查找[45]。
3.1.3 个人防护设备
国外在个人防护设备方面进行了详细的分类规定[43-44]，针对毒性级别不同的ADs选择不同的防护设备。对防护服、手套、防护眼镜和呼吸保护设备都有详细的要求，如符合ASTMD6789的无菌无粉手套等。先前建议的N95或N100的防护口罩只能避免液体，对于产生的气溶胶和蒸汽，现推荐带有蒸汽罐全面罩呼吸器或有滤芯的面罩呼吸器[46]。
3.1.4 ADs泄露和废物处理
配制ADs发生泄漏时，立即用可吸收材料覆盖（溢出枕）以吸附气溶胶；当泄露到接触ADs工作人员身上（皮肤、眼睛黏膜）时都有相应的应急处理措施[43]。其中，针对为患者输注抗肿瘤药物，为防止接头处泄露，采用了一种新型的连接装置，在液体移动时会产生流体静水压，迫使流体通过阻力最小的区域，从而避免发生泄露[47]。在废物处理时也要求每个装置必须有细胞毒性药物的提示。
3.1.5 设施设备
美国药典800章中指出生物安全柜的使用标准为AS26391994的层流细胞毒性药物安全柜；对于封闭的传输系统，如注射器静推连接装置，采用鲁尔锁对鲁尔锁、膜对膜的设计方式，工作时两膜压缩在一起，针头穿过两压缩膜，推注药物退出针头之后，两膜仍然维持干燥模式，这种方式有效的避免了抗肿瘤药物的泄露[48]。
3.2 国内防护现状
3.2.1 加强部门管理，配备齐全的防护设备
国家政府及各级院领导极为重视抗肿瘤药物职业暴露的防护，制定并不断更新一系列准则、操作流程和管理制度，从制度方面保证其规范性。目前，国家大型三级甲等医院都建立了专门的静脉药物调配中心，所有的抗肿瘤药物都集中在此配制，从而有效的减少了接触人员，减少了不良影响的发生率[49]。并且也都规范了相应的防护设备标准，如不渗透的防护服、手套、护目镜和呼吸防护设备等；配备符合要求的classⅡB2型生物安全柜[50]，设立安全的排污、排废的处理系统。
3.2.2 为工作人员建立健康档案
现医院已经为接触ADs的工作人员建立了健康档案，每半年或1年进行1次健康检查，重点检查肝肾功、胸片和血液系统（白细胞、血小板）等，并如实记录在案，以方便查阅[50]。合理安排岗位轮转计划，备孕和怀孕的工作人员及时调离岗位，避免对胎儿造成不良影响[51]。
3.2.3 规范化的岗前培训和健康教育
几乎所有医院都对接触ADs的医务人员进行岗前知识培训，包括抗肿瘤药物的分类、作用机制、潜在的健康风险及毒性，以及相关的防护知识，取得合格证书之后才能进行操作。并定时进行重复考核和知识更新，以不断提高自我防护意识。有研究证实，进行岗前培训后，其防护意识都有所提高[52]。
3.2.4 相关废物的处理
几乎所有医院都按照我国《医疗废物管理条例（2011修订）》[53]的规定，对医疗废物进行分类集中和统一处理，尤其是与ADs相关的废物，如配制药物时的针头、针筒，输液器、输液袋等都单独放置，并注明“细胞毒性药物“字样，进行专门的焚烧处理。对于产生的有毒废液，在污物排水系统中进行毒性灭活或化学处理，达到国家规定的排放标准后，再统一排放。
4 结语
铂类药物的作用机制是与DNA形成不同形式的交联，抑制DNA的复制、转录，使细胞凋亡、坏死。不仅杀死肿瘤细胞，也不同程度的影响正常细胞，给恶性肿瘤患者带来福音的同时，对长期低剂量接触ADs的医务人员也有潜在的遗传、生殖毒性等职业健康风险。目前国内外都意识到其职业暴露的危害，已制定一系列措施来控制，有的也颇有成效，但是，由于外暴露及内暴露水平测量的方法未完善，暴露于ADs的损伤作用机制尚不清晰，医务人员的个人防护意识欠佳，在ADs职业暴露防护方面依然没有达到预期目标。因此，研究人员可以从基因组学、代谢组学、转录组学及蛋白质组学等源头着手，研究相关的敏感生物标志物（蛋白质加合物、DNA加合物等），从而做到真正的一级预防。同时管理部门仍需要制定更加合理的政策和有效的措施从工程控制、行政控制及个人防护等方面来进一步弥补不足，最大限度的降低职业接触者的健康损害。作者声明本文无实际或潜在的利益冲突