乳腺癌新辅助化疗后钙化改变与化疗反应的相关性分析

摘    要：目的：探讨乳腺癌新辅助化疗(NAC)后钙化改变与化疗反应的相关性。方法：选取2012年1月-2019年10月接受NAC的乳腺癌患者158例，分析钙化改变与病理完全缓解的相关性。结果：所有患者接受NAC后，达到病理完全缓解的钙化减少组中，病理完全缓解的发生率较高(26.7%VS 18.1%)；但钙化改变与病理完全缓解之间无明显相关性；不同分子分型中，钙化改变与病理完全缓解之间无明显相关性。结论：钙化形态、钙化分布不是影响乳腺癌NAC后钙化改变的因素，NAC后钙化改变与化疗反应之间无明显相关性。
关键词：乳腺癌 新辅助化疗 钙化 病理完全缓解

随着新辅助化疗(NAC)的应用，乳腺癌患者可以达到病理完全缓解(p CR)，生存率显著提高[1]。乳腺X线摄影(MG)作为乳腺癌筛查的检查之一，能反应钙化形态、分布等特征，本研究旨在探讨乳腺癌NAC后钙化改变与化疗反应的相关性，现报告如下。

资料与方法

选取2012年1月-2019年10月接受NAC的乳腺癌患者158例，所有患者治疗前均行MG，证实存在钙化。
病理及疗效评估：免疫组化(IHC)检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)的状态。病理完全缓解：乳腺原发灶及区域淋巴结均无浸润性癌，但可有非浸润性癌残留。
统计学方法：数据采用spss 25.0软件分析；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究所有患者均为女性，年龄25～70岁，平均49岁。在NAC前接受MG,NAC前HR+/HER-2-89例，HR+/HER-2+25例，HR-/HER-2-20例，HR-/HER-2+24例。NAC后行乳腺单纯切除术15例+前哨淋巴结活检术，行乳腺癌保乳术+前哨淋巴结活检术10例，行乳腺癌改良根治术113例，行乳腺癌保乳术+腋窝淋巴结清扫术20例，达到p CR 35例。
NAC后钙化改变与化疗反应的相关性：NAC后钙化改变减少和非减少与p CR之间无明显相关性，不同分子分型中钙化改变与p CR之间无明显相关性。见表1。
表1 NAC后钙化改变与化疗反应的关系

讨论

MG用于乳腺癌的早期诊断，30%～50%患者通过行MG出现的微钙化来发现乳房肿瘤[2]。根据美国放射学会开发的乳腺影像学报告和系统，可将乳腺微钙化在MG上的外观进行分类，包括蛋壳样钙化、圆形钙化、粉末状钙化、颗粒状钙化和铸型钙化[3-4]。“爆米花样”、“蛋壳状”钙化形态通常被认为是低风险的，而线状钙化的细长分支结构表明钙化沿乳腺导管管腔扩散，并高度提示恶性肿瘤的发生。此外，乳腺组织内钙化的空间分布也可以作为诊断的参考指标。呈线状或节段性的钙化有高度恶性风险，簇状钙化比区域或随机分布的钙化有更高的恶性可能。一些研究还根据微钙化的化学成分及其与良、恶性病变的关系将其分为两类。I型钙化：由草酸钙组成，呈琥珀色，部分透明，表面相对平坦，通常只在乳腺良性疾病中发现；而II型钙化：由磷酸钙组成，主要是羟基磷灰石(HA)，灰白色，不透明，形成不规则表面的卵圆形或梭形形状，可以在良性肿瘤或恶性肿瘤中发现。当乳腺疾病从良性发展到恶性时，HA的碳酸盐含量显著降低。Haka[3]等研究表明，良性肿瘤与恶性肿瘤相比含有更多的碳酸钙和更少的蛋白质。最近的一项研究支持这一观点，也表明HA的碳酸盐含量随着病变级别的增加而减少。部分钙化在NAC后会减少，包括范围缩小或数量减少等，主要由于NAC抑制乳腺癌细胞的新陈代谢，细胞增殖减少，抑制肿瘤病灶周围的多核巨细胞活性，原发灶缩小的同时钙化减少[5]。本研究未发现钙化形态及钙化分布在NAC后与钙化改变相关。
保乳手术和放疗是乳房切除术的有效替代方法，这种方法的成功依赖于手术将肿瘤完全切除。MG是诊断瘤床周围所有可疑的微钙化的重要检查手段。钙化不是保乳手术的绝对禁忌证，但弥漫恶性表面微钙化则不推荐保乳手术[6]。Rodrigues-Duarte等研究了MG对伴微钙化的患者接受保乳手术的重要作用[7]，在6%的切缘阴性患者中发现了残留癌；在切缘阳性且需要再次切除的患者中，MG检测到常规切缘中可能未包括的钙化，减少在瘤床上残留微钙化的机会。NAC的应用使不可手术的患者变为可手术，缩小了原发肿瘤，增加了保乳手术的机会，因此准确评估NAC后残余病灶情况对于确定切除肿瘤的范围十分重要。然而，肿瘤微钙化的患者行保乳手术仍存在争议，与肿块病变相关的微钙化通常代表导管原位癌，这些微钙化通常在NAC后不能消除，它们的存在影响了保乳手术的实施。目前，MRI是评估化疗后残余病灶的首选方法，但应用MRI评估NAC后残留微钙化较为困难[8-9]。既往研究和本研究结果表明，NAC后微钙化通常不会改变，MG上残留的微钙化并不能完全代表残余癌，因此仅根据微钙化程度的改变不能准确预测p CR。Feliciano等研究了NAC后瘤床上的所有不确定或看起来恶性的钙化都有必要完全切除[10]。本研究共有30例患者在NAC后行保乳手术，术中切除组织行MG确定钙化是否完全切除。本研究中，钙化减少率为47.5%，与既往研究结果类似[11]，钙化减少组中p CR率高于非减少组，但并未证实NAC后钙化减少的患者更易达到p CR。MG和MRI评估NAC术后残余肿瘤的准确性受肿瘤免疫组化亚型的影响，这意味着对微钙化切除可能取决于乳腺癌的亚型或激素受体状态。HR+患者残留恶性微钙化的比例明显高于HR-患者，而HER-2+与HER-2-亚型、三阴性亚型与非三阴性亚型之间残留恶性微钙化的比例无显著差异。对于HR-/HER-2+和三阴性亚型，MRI上的肿瘤大小预测残余肿瘤大小的准确性高于MG上的微钙化程度。MG预测肿瘤残余的可靠性以HR+/HER-2+亚型最高，三阴性亚型最低。在HR+/HER-2-和三阴性肿瘤中，MG测量的残余肿瘤范围被低估，而在HR+/HER-2+和HR-/HER-2+肿瘤中则被高估[9-12]。因此，根据免疫组化亚型判断残留微钙化的存在需更加慎重。本研究三阴性和HER-2阳性患者获得p CR的概率较高，在这些亚型中，MRI在评估残留癌比MG重要得多。