自噬与卵巢癌的研究进展
2022-06-09
摘要：细胞自噬（autophagy）是将细胞内受损、变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输到溶酶体进行消化降解的过程。近期研究发现自噬不仅对细胞内自我平衡调节起着重要作用，而且在肿瘤的发生发展中起着双刃剑的作用。研究自噬的分子机制以及自噬与卵巢癌的关系对卵巢癌防治有重大意义。
关键词：自噬； 卵巢癌； 治疗
卵巢癌是一个致命性的疾病，在妇女肿瘤死亡率中排在第五位，而在妇科肿瘤中排列第一[1]。早期诊断的困难，休眠期的持续以及药物的抵抗使得肿瘤复发，这些都是高死亡率的主要原因[2]。在近30年来医学界在这一领域都没有取得重大的进步[3]。目前很多研究都认为休眠期的发生以及放化疗的抵抗是由于肿瘤细胞自噬机制失常所导致的，所以调节这一过程的蛋白被认为可以作为抗肿瘤的治疗靶点[4]。
1 自噬
自噬（autophagy）是在1962年Ashford和Porter发现细胞内有"自己吃自己"的现象后提出的。人体中生理和病理生理过程如生长发育、成熟老化和感染性疾病均存在自噬性降解[5，6]，提示自噬是细胞的一种保护机制。但有研究发现在某些环境下如大量细胞损伤时，尤其是在细胞凋亡机制受到抑制时，自噬表现为与细胞死亡相关。因此，自噬是否具有程序性死亡机制仍存在争议
自噬分3种类型：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬体的形成过程包括七个独立的步骤：诱导或者是降解物的选择或者包装；聚集；分隔膜的延伸；自噬体形成；与溶酶体融合形成自噬溶酶体；内容物的降解；以及代谢物质的释放再循还[5]。致癌基因和抑癌基因可以影响自噬通路，自噬的变化在肿瘤发生恶变过程中起着重要作用。肿瘤细胞可以看作是一个器官，实体肿瘤尤其是肿瘤的中心部分没有足够的血供，成为一个缺氧和营养缺乏的区域，形成了一个代谢压力的微环境。饥饿加速自噬的发生，补充缺少的营养物质能增加肿瘤细胞生存的机会，研究推测在这个阶段抑制自噬可以阻止肿瘤的发展。但也有研究发现在凋亡存在的情况下，自噬具有抗肿瘤性，可以限制更进一步的基因组损伤导致更多的侵袭性肿瘤的发生[7]。
2 自噬在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌为女性常见病，死亡率高，分子靶向治疗药物较少，研发高效低毒的靶向新药意义重大。细胞自噬维持着细胞内稳态和生长，可能成为抗癌药物作用的关键靶点。
诱导自噬的产生可以增强某些药物对肿瘤的治疗效果，如康普立停可以诱导自噬的产生治疗结肠腺癌[8]。紫檀芪能同时诱导乳腺癌细胞中凋亡，细胞周期阻滞和细胞保护性自噬[9]。同时自噬抑制剂氯喹和其类似物羟化氯喹也显示其具有治疗癌症的潜在能力，甲硫蒽酮有诱导干扰溶酶体作用和抑制自噬诱导凋亡的作用[10]。
包括卵巢癌在内的很多恶性肿瘤常用的基础化疗方案都是以顺铂为主，张石云等研究发现顺铂干预卵巢癌SKOV3细胞后，自噬率和凋亡率均增加，自噬蛋白Beclin1，LC3-Ⅱ和凋亡蛋白caspase9，caspase3表达均增强，顺铂不仅可诱导卵巢癌SK-OV3细胞凋亡，而且可诱导卵巢癌SKOV3细胞自噬性死亡[11]。 张洁等也发现顺铂作用下， 卵巢癌耐药细胞A2780/DDP的自噬活性明显增强，而敏感细胞A2780自噬活性无明显增强。顺铂诱导耐药卵巢癌细胞发生凋亡的能力较亲代敏感细胞降低，论文检测在其发生过程中，反应性自噬活性增强可能与其顺铂耐药性的形成有关，提示对肿瘤细胞的自噬水平进行监测及调控可能为逆转卵巢癌铂耐药提供新的思路[12]。
ARHI（Aplasia Ras homolog member I ，DIRAS3）是抑癌基因，它可以下调60%的卵巢癌发生，在正常生理情况下DIRAS表达可以抑制增殖，降低死亡，诱导凋亡。Lu等研究发现DIRAS3可以调节自噬起始复合物（autophagosome initiation complex， AIC），并且诱导经过化疗后营养匮乏区域的幸存卵巢癌细胞发生自噬[13]。
关键词：自噬； 卵巢癌； 治疗
卵巢癌是一个致命性的疾病，在妇女肿瘤死亡率中排在第五位，而在妇科肿瘤中排列第一[1]。早期诊断的困难，休眠期的持续以及药物的抵抗使得肿瘤复发，这些都是高死亡率的主要原因[2]。在近30年来医学界在这一领域都没有取得重大的进步[3]。目前很多研究都认为休眠期的发生以及放化疗的抵抗是由于肿瘤细胞自噬机制失常所导致的，所以调节这一过程的蛋白被认为可以作为抗肿瘤的治疗靶点[4]。
1 自噬
自噬（autophagy）是在1962年Ashford和Porter发现细胞内有"自己吃自己"的现象后提出的。人体中生理和病理生理过程如生长发育、成熟老化和感染性疾病均存在自噬性降解[5，6]，提示自噬是细胞的一种保护机制。但有研究发现在某些环境下如大量细胞损伤时，尤其是在细胞凋亡机制受到抑制时，自噬表现为与细胞死亡相关。因此，自噬是否具有程序性死亡机制仍存在争议
自噬分3种类型：大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬体的形成过程包括七个独立的步骤：诱导或者是降解物的选择或者包装；聚集；分隔膜的延伸；自噬体形成；与溶酶体融合形成自噬溶酶体；内容物的降解；以及代谢物质的释放再循还[5]。致癌基因和抑癌基因可以影响自噬通路，自噬的变化在肿瘤发生恶变过程中起着重要作用。肿瘤细胞可以看作是一个器官，实体肿瘤尤其是肿瘤的中心部分没有足够的血供，成为一个缺氧和营养缺乏的区域，形成了一个代谢压力的微环境。饥饿加速自噬的发生，补充缺少的营养物质能增加肿瘤细胞生存的机会，研究推测在这个阶段抑制自噬可以阻止肿瘤的发展。但也有研究发现在凋亡存在的情况下，自噬具有抗肿瘤性，可以限制更进一步的基因组损伤导致更多的侵袭性肿瘤的发生[7]。
2 自噬在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌为女性常见病，死亡率高，分子靶向治疗药物较少，研发高效低毒的靶向新药意义重大。细胞自噬维持着细胞内稳态和生长，可能成为抗癌药物作用的关键靶点。
诱导自噬的产生可以增强某些药物对肿瘤的治疗效果，如康普立停可以诱导自噬的产生治疗结肠腺癌[8]。紫檀芪能同时诱导乳腺癌细胞中凋亡，细胞周期阻滞和细胞保护性自噬[9]。同时自噬抑制剂氯喹和其类似物羟化氯喹也显示其具有治疗癌症的潜在能力，甲硫蒽酮有诱导干扰溶酶体作用和抑制自噬诱导凋亡的作用[10]。
包括卵巢癌在内的很多恶性肿瘤常用的基础化疗方案都是以顺铂为主，张石云等研究发现顺铂干预卵巢癌SKOV3细胞后，自噬率和凋亡率均增加，自噬蛋白Beclin1，LC3-Ⅱ和凋亡蛋白caspase9，caspase3表达均增强，顺铂不仅可诱导卵巢癌SK-OV3细胞凋亡，而且可诱导卵巢癌SKOV3细胞自噬性死亡[11]。 张洁等也发现顺铂作用下， 卵巢癌耐药细胞A2780/DDP的自噬活性明显增强，而敏感细胞A2780自噬活性无明显增强。顺铂诱导耐药卵巢癌细胞发生凋亡的能力较亲代敏感细胞降低，论文检测在其发生过程中，反应性自噬活性增强可能与其顺铂耐药性的形成有关，提示对肿瘤细胞的自噬水平进行监测及调控可能为逆转卵巢癌铂耐药提供新的思路[12]。
ARHI（Aplasia Ras homolog member I ，DIRAS3）是抑癌基因，它可以下调60%的卵巢癌发生，在正常生理情况下DIRAS表达可以抑制增殖，降低死亡，诱导凋亡。Lu等研究发现DIRAS3可以调节自噬起始复合物（autophagosome initiation complex， AIC），并且诱导经过化疗后营养匮乏区域的幸存卵巢癌细胞发生自噬[13]。